苍术的药效成分研究进展

庄 丹,秦 靖,王慧阳,缪文俊,吕广萍,3

(1.南京工业大学 药学院,江苏 南京 211800;2.南京工业大学 生物与制药工程学院,江苏 南京 211800;3.中国中医科学院 中药资源中心,北京 100700)

苍术为苍术属,菊科植物,苍术属植物主要分布于亚洲东部[1],共有7个亚种,分别为鄂西苍术(Atractylodescarlinoides(Hand.-Mazz.) Kitam.)、朝鲜苍术(A.coreana(Nakai) Kitam)、关苍术(A.japonicaKoidz. ex Kitam.)、南苍术(A.lancea(Thunb.) DC.)、白术(A.macrocephalaKoidz.)、北苍术(A.chinensis(DC.) Koidz.)以及罗田苍术(A.lancea(Thunb.) DC. Subsp. Luotianensis)[2]。《中国植物志》也记录了苍术属的多种亚型,分别为白术、苍术、鄂西苍术、关苍术以及朝鲜苍术[3]。南苍术和北苍术在形态学以及化学成分方面较难进行区分,所以在《中国植物志》中,南苍术(A.lancea(Thunb.) DC.)和北苍术(A.chinensis(DC.) Koidz.)被统称为苍术[1]。《中国药典》(2015年版)也记载苍术为A.lancea(Thunb.) DC.或A.chinensis(DC.) Koidz.的干燥根茎[4-5]。除中国药典外,苍术也被《日本药局方》和《韩国药典》所收录[2]。苍术植物见图1。苍术的主要药用部位为根茎,可用来治疗风湿、消化系统疾病、流感以及其他疾病[6]。苍术在我国的药用历史悠久,最早出现于《神农本草经》[7],被列为上品,其味辛、苦,性温,具有燥湿健脾、祛风散寒和明目的功效[8]。

图1 《中国植物志》中的苍术[9]Fig.1 Atractylodis rhizome in flora of China[9]

目前,我国南苍术的主要产地在江苏、浙江、安徽及湖北等地,其中以江苏茅山地区的品质为佳,是苍术的道地产区,所以南苍术又被称为茅苍术。北苍术的主要产地包括黑龙江、辽宁、吉林及内蒙古等。另外,苍术属的其他种类,如关苍术也会同北苍术混用[9]。近年来,由于苍术的需求量逐年递增,野生资源被过度采挖,自然恢复速度远低于采挖速度,加之苍术的生存环境遭到严重破坏,道地的茅苍术资源已濒临灭绝[10]。由于野生资源的匮乏,苍术的栽培品种大量出现,在一定程度上缓解了药材的来源紧缺问题。但栽培品种由于产地和生长环境的不同,药效活性成分的差异仍然较大。

因此,阐明苍术的药效物质基础,明确各品种之间药效活性成分的差异对于苍术资源的开发以及保证苍术临床安全有效的使用具有重要意义,本研究重点对苍术中的药效活性成分及其相关的药理作用做综述研究,以期为苍术后期的高效高值开发利用提供依据。

1 苍术的主要活性成分及药理作用

苍术中含有多种药效活性成分，包括烯炔类成分如苍术素[11-13]、倍半萜类成分如β-桉叶醇[14-20]、茅术醇[21-22]、苍术酮[23-28]、苍术内酯[29-30]等挥发性成分[31-32]，以及寡糖[33-36]、多糖[37-41]、甾类化合等[42-45]，现代药理学研究证实苍术具有多种药理活性包括抗炎、抗病毒、抗溃疡、保肝以及抗肿瘤等，表1中总结了苍术中各类活性成分以及相对应的药理作用及作用机制，对于苍术中主要成分及药理活性详细介绍如下。

表1 苍术的活性成分及药理活性

1.1 烯炔类成分

苍术具有多种药理活性,例如利尿活性、抗炎活性以及抗癌活性等,研究证实这些药理活性与苍术中的烯炔类成分以及倍半萜类成分密切相关[46]。苍术素是其中一类重要的烯炔类成分,化学结构式如图2所示。Ding等[12]从苍术中分离纯化得到苍术素和苍术素醇,证实苍术素和苍术素醇具有较强的利尿活性,同时二者能够导致大鼠脱水。另外,苍术素可以阻断MAPKs的氧化磷酸化作用和NPM-ALK信号通路从而调节炎症因子的表达,具有很好的抗炎活性[11]。此外,还有文献报道苍术素具有脂肪酶抑制活性,具有保肝、抗氧化以及抗肥胖作用[47]。

图2 苍术素的化学结构式Fig.2 Chemical structure of atractylodin

2015年版《中国药典》将苍术素的含量(药材按干燥品计算,不得少于0.30%;饮片按干燥品计算,不得少于0.20%)作为唯一衡量苍术质量的指标[5]。苍术素的生成既是种质遗传的结果,同时也受生态环境的影响。苍术中的苍术素含量较高,而白术仅含有少量或几乎不含苍术素,马起凤等[48]认为苍术素是苍术的特征性成分。另外,Zhu等[49]从全国20个采样点收集苍术样品,每个采样点收集4～5个样品,结果表明：不同产地的苍术中苍术素含量存在明显差异。其中,安徽中部、江西中东部、河南东部、甘肃南部、山东南部、山西中南部、河北北部以及辽宁东部的苍术,其苍术素含量较高。影响苍术素生成的主要生态因素有:土壤类型(39.7%),土壤黏土含量(26.7%)和12月的平均温度(22.3%)等。因此,苍术素能够作为苍术质量控制的重要指标,通过测定苍术素的含量不仅能够区分苍术和白术,还可以鉴别不同产地的苍术。

1.2 倍半萜类成分

挥发油类成分是苍术的重要活性成分,茅苍术根茎含有挥发油约5%～9%,北苍术根茎含挥发油约1.5%[50],而倍半萜类成分是苍术挥发油的主要成分[10]。倍半萜类具有多种药理活性,如：抗炎、抗癌及抗胃溃疡活性等。苍术中常见的倍半萜类成分包括：β-桉叶醇、茅术醇、苍术酮、苍术内酯Ⅰ、苍术内酯Ⅱ及苍术内酯Ⅲ。苍术的根状茎中富含β-桉叶醇、茅术醇、苍术酮及苍术素,而根块中仅存在苍术素,这是因为倍半萜类成分的聚集与溶质油腔(lysigenous oil cavities)有关,而这仅存在于根状茎中。道地的茅山苍术,其倍半萜类化合物的含量较高,而其他地区的栽培品中其含量较低[10]。

1.2.1β-桉叶醇

β-桉叶醇的化学结构式如图3所示。王金华等[18]证实β-桉叶醇对胃肠道运动功能有双向调节作用,既能在胃肠道功能不足时促进胃肠道运动,又能在脾虚泄泻或胃肠功能亢进时显示出明显的抑制作用,这可能是由于β-桉叶醇的抗胆碱作用或直接作用于胃肠道平滑肌引起。因此,β-桉叶醇是苍术健脾燥湿作用的有效活性成分。同时,β-桉叶醇能抑制肿瘤生长[14]，血管增生抑制。另外,由于β-桉叶醇对CL-6 细胞有明显的抑制作用,其还可用于治疗胆管上皮癌[27]。Ouyang等[2]利用气相色谱质谱联用(GC-MS)定量测定不同产地苍术中的13种倍半萜类成分,结果表明:不同产地苍术中的有效成分含量有显著差异。其中,江苏南京、湖北英山和安徽亳州苍术样本的化学成分与道地茅苍术的化学成分相似,以苍术素、苍术酮、茅术醇和β-桉叶醇的含量最高;江苏宜兴、湖北鸡鸣山、河南以及陕西省的样本含有相似的化学成分,以茅术醇和β-桉叶醇的含量最高。吴佳新[51]采用高效液相色谱法测定湖北英山、湖北蕲春、湖北襄阳、安徽霍山、安徽岳西、江苏句容、河南信阳以及河南南阳等13个不同产地苍术的β-桉叶醇含量,结果发现：不同产地苍术样品的β-桉叶醇含量存在较大差异,其中湖北蕲春产的野生苍术β-桉叶醇含量最高,达33.35 mg/g[51]。

图3 β-桉叶醇的化学结构式Fig.3 Chemical structure of β-eudesmol

1.2.2 茅术醇

茅术醇的化学结构式如图4所示。茅术醇具有多种药理活性,如:抗痉挛、抗胃溃疡、促进大脑智力发育及促进新陈代谢等[21]。苍术具有较强的抗胃溃疡活性,已有研究证实其主要药效活性成分为茅术醇。这是由于茅术醇能够很好地抑制H+,K+-ATP酶活性[52]。另外,茅术醇能激活JNK/SAPK通路且能够诱导细胞凋亡,因此具有一定的抗癌活性,可作为潜在的新型抗癌药物[21]。姚佳等[53]以正十六醇为内标物,利用气相色谱法(GC)测定不同来源苍术饮片中的茅术醇含量,结果表明:该方法简便、准确、重复性好,适用于茅术醇的定量分析。徐晓兰等[54]对引种栽培1年的茅苍术进行分析,发现其中5种主要挥发油成分的含量发生了明显变化,不同产地苍术的茅术醇含量差异较大,其中湖北产苍术的茅术醇含量较高。

图4 茅术醇的化学结构式Fig.4 Chemical structure of hinesol

1.2.3 苍术酮

苍术酮的化学结构式如图5所示。苍术酮大约占倍半萜类成分的20%[27],是苍术的特征性成分,可抑制肿瘤血管新生、肿瘤细胞的增殖。另外,苍术酮可提高免疫力,保护肝细胞,使受损肝细胞得到恢复,具有较强的保肝活性[23-25]。Kim等[27]证实：苍术酮具有抗过敏性炎症作用,可作为治疗过敏性鼻炎的潜在治疗剂。另外,Han等[28]通过实验证实：苍术酮能调节肥大细胞的脱颗粒作用,从而抑制肥大细胞介导的过敏炎症反应。但是,苍术酮的溶解性较低,稳定性也较差,通过氧化可转变成苍术内酯,紫外照射也会发生降解[55]。不同产地苍术的苍术酮含量差异较大。吴佳新[51]采用气相色谱法测定江苏湖山、小九华山和湖北保康、英山4个产地野生苍术挥发油的主要成分,结果发现：湖北产野生苍术挥发油的主要成分是β-桉叶醇和茅术醇;江苏产野生苍术挥发油的主要成分是苍术素和苍术酮。

图5 苍术酮的化学结构式Fig.5 Chemical structure of atractylone

1.2.4 苍术内酯

苍术内酯Ⅰ(图6)、苍术内酯Ⅱ(图7)、苍术内酯Ⅲ(图8)是苍术的重要活性成分,具有多种药理活性[56],如苍术内酯Ⅰ和Ⅲ被认为具有保肝活性、抗炎活性[28]、抗癌活性以及抗微生物活性[57]。三者含量因产地以及药材收获季节的差异变化较大[58]。平均而言,苍术内酯I的含量约为0.05%,苍术内酯Ⅲ的含量约为1%,而苍术内酯Ⅱ的含量相对较少。吴佳新[51]采用高效液相色谱法对江苏茅山，湖北麻城、罗田、英山，安徽安庆、霍山等多个产地野生苍术中的苍术内酯Ⅱ进行定量分析,结果发现:江苏茅山苍术的苍术内酯Ⅱ含量最高;湖北英山、安徽安庆和霍山产的苍术均不含苍术内酯Ⅱ。

图6 苍术内酯Ⅰ的化学结构式Fig.6 Chemical structure of atractylenolideⅠ

图7 苍术内酯Ⅱ的化学结构式Fig.7 Chemical structure of atractylenolideⅡ

图8 苍术内酯Ⅲ的化学结构式Fig.8 Chemical structure of atractylenolide Ⅲ

1.3 寡糖类成分

苍术为菊科植物,富含菊粉型果聚糖[59]。这类菊粉型果聚糖是公认的一类益生元[60],其不能被消化酶消化,但可以选择性刺激对宿主有益的肠道微生物菌群,从而产生有益的影响。菊粉型果聚糖可作为膳食补充剂,具有多种优势,如：无致龋性、低热量和低甜度等。基于这些优点,菊粉型果聚糖已成为预防糖尿病的替代甜味剂[61]。另外,菊粉型果聚糖能够有效降低患结肠癌的风险,并减少潜在的致病性胃肠道菌群数量[62],对胃肠道有很好的调节作用。目前针对苍术寡糖类成分的药理活性及化学分析研究仍然较少。

1.4 多糖类成分

植物多糖被认为是有效的活性成分,毒性较低。苍术中富含多糖,且具有多种药理活性,如提高免疫力、调节酶活性、促进益生菌生长和降低肝损伤等[63]。实验证实:从苍术中提取纯化得到的3种多糖(ALR-5IIa-1-1、ALR-a和ALR-b)正是苍术免疫调节作用的主要活性成分[41]。十全大补汤是一种传统中药复方,具有较好的胃肠道免疫调节作用,苍术作为十全大补汤的主要药味,对胃肠道也有很好的调节作用。另外,苍术多糖可通过增强淋巴细胞与内皮细胞的黏附作用，从而促进淋巴细胞再循环。通过增加淋巴细胞与抗原的接触，从而增强免疫反应。且苍术多糖能够诱导红细胞免疫小鼠体内白细胞介素的产生,增强免疫功能[64]。此外,苍术多糖对正常小鼠的血糖有降低作用,对采用四氧嘧啶诱导的高血糖小鼠模型有良好的预防治疗作用。植物多糖的活性与结构密切相关,例如分子量分布、单糖组成及糖苷键类型等[65]。段国峰等[66]通过实验对茅苍术多糖的单糖组成包括中性糖、糖醛酸以及蛋白质的含量进行测定,证实茅苍术多糖是一类蛋白杂多糖。有研究证实:葡聚糖、甘露聚糖以及阿拉伯半乳聚糖与其他结构的多糖相比,具有更强的免疫调节活性[67]。活性机制研究及构效关系考察是多糖应用的基础,可通过对植物多糖进行衍生化修饰等方法,实现对植物多糖构效关系以及药理活性机制的考察[68-69]。

1.5 其他活性成分

苍术还含有其他多种活性成分。李霞等[70]以体积分数70%乙醇作为提取溶剂,依次用石油醚、氯仿以及乙酸乙酯进行萃取,得到了苍术烯内酯丙、汉黄芩素、香草酸以及3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸。Nakai等[71]利用甲醇作为提取溶剂,从北苍术中分离得到1种新的多炔类化合物 (3S, 4E, 6E, 12E)-1-异戊酰氧-十四碳-4, 6, 12-三烯-8, 10-二炔-3, 14-二醇。另外,苍术还含有少量毒性成分——羧基苍术苷和苍术苷,两者都具有较强的肝肾毒性。目前,对苍术中的羧基苍术苷和苍术苷研究还较少,2015年版《中国药典》并未限定二者的含量[5],这两类毒性成分在传统中药苍耳子中的研究较多。有研究证实:通过高温炮制,部分糖苷类成分可发生降解反应,从而生成新的化学成分,显著降低羧基苍术苷和苍术苷的含量[72-73]。

2 结论

对于不同生长年限的人工引种栽培茅苍术,其总挥发油的含量都是以二年生最高。另外,对于一年中不同采收期的茅苍术,其总挥发油的积累一般以5月和10～11月最高。目前对于苍术活性成分的研究主要集中在倍半萜类成分以及烯炔类成分,苍术质量控制的主要指标也集中在苍术素、茅术醇和苍术酮等挥发油类成分。但是中药临床用药多为水煎剂,对于苍术水提物中的活性成分及药理作用的研究目前仍然较少,因此有必要对其进行深入研究,全面阐明苍术中的药效活性成分,为苍术的资源开发提供依据。同时药效活性成分的阐明也可以为苍术质量控制提供科学的质控指标,保证苍术临床用药的安全有效。