帕金森病认知障碍与直立位低血压的关系

弥婉军 邓永宁 张 萌 曹红梅 屈秋民△

1）西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061 2）渭南市中心医院，陕西 渭南 714000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是中老年人群较常见的神经系统变性疾病。PD不仅表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状，而且常伴嗅觉障碍、睡眠障碍、精神症状、自主神经功能障碍等非运动症状。非运动症状可发生于PD各个阶段，甚至运动症状之前，常随病情进展而加重，严重影响患者的生活质量。 直立位低血压（orthostatic hypotension，OH）和认知障碍是PD 重要的非运动症状，多发生于PD 中晚期［1-2］，但二者的相互关系尚不明确［3］。本研究选择临床确诊的PD 患者，测量卧立位血压，评估认知功能，研究直立位低血压与PD 认知障碍的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象所有患者来自于2017-09—2018-05西安交通大学第一附属医院神经内科帕金森病门诊就诊的原发性PD患者，均符合以下纳入标准及排除标准。纳入标准：（1）年龄35～85 岁，性别不限；（2）符合中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制订的“中国帕金森病诊断标准”［4］；（3）抗PD药物治疗疗效显著；（4）能配合完成卧-立位血压测量及认知功能评估；（5）自愿参加本研究，且签写知情同意书。排除标准：（1）伴可能影响认知功能的其他神经系统疾病（阿尔茨海默病、多发性硬化）；（2）伴影响认知功能评定及卧-立位血压测量的躯体疾病，如耳聋、言语障碍、肢体残疾等；（3）伴可引起直立位性低血压的其他疾病［5］，包括心血管疾病、肾衰竭、内分泌代谢疾病等。

1.2 血压测量所有患者在神经内科诊室（室温适宜、环境安静）采用袖带式电子血压计按照标准程序测量血压，避免患者空腹、饱餐后、情绪不稳等。患者安静平躺至少15 min后测量2次血压，取其平均值为卧位血压。再嘱患者迅速站立，测量其即刻血压、1 min、3 min、5 min血压，共4次。取站立位4次血压的平均值为立位血压。从卧位转为直立位收缩压下降≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压下降≥10 mmHg 定义为OH，可伴或不伴脑低灌注症状，如头晕、眼花或乏力、晕厥等［6］。

1.3 认知评估由西安交通大学第一附属医院神经内科经过培训的神经心理测查师完成，以MMSE 评估认知功能，其得分低于分界值（文盲≤17 分，小学文化程度≤20 分，初中及以上文化程度≤24 分），作为认知功能障碍的标准。

1.4 统计学分析运用SPSS 18.0统计软件，计量资料行正态检验和方差齐性检验，符合正态分布或近似正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组间比较用t检验，偏态分布采用秩和检验。计数资料采用百分比或率表示，组间比较用卡方检验。相关性分析采用Spearman秩相关分析。多因素分析采用非条件Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料共入组169 例PD 患者，其中男100例（59.17%），年龄41～84（64.27±9.63）岁，文盲4 例（2.4%），小学文化程度29 例（17.1%），初中及以上文化程度136 例（80.5%），受教育年限0～17（10.16±3.85）a，PD病程0.5～20（5.42±3.84）a，H-Y分级1～4（1.98±0.71）级。

符合OH诊断标准48例（28.4%），其中收缩压降低44 例（26.0%），舒张压降低23 例（13.6%），收缩压和舒张压均降低19例（11.2%）。OH组与非OH组比较，年龄、受教育年限、H-Y 分级、MMSE 得分、卧位收缩压、卧位舒张压、站立位收缩压、站立位舒张压、服用左旋多巴比例差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 OH组与非OH组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between OH group and non-OH group

2.2 影响OH的多因素分析以是否OH为因变量，年龄、性别、病程、H-Y 分级、认知功能、服用左旋多巴、有无高血压等为自变量，进行非条件Logistic回归分析，结果显示与OH 相关的因素有性别、服用左旋多巴、认知功能。见表2。

表2 影响OH的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of OH

2.3 OH组与非OH组认知障碍发生率比较169例PD患者中MMSE得分低于分界值40例，认知障碍发生率23.7%。OH 组MMSE 得分低于分界值23 例，非OH 组MMSE 得分低于分界值17 例，OH 组认知障碍发生率显著高于非OH 组（47.91% vs 14.05%，P=0.000）。OH组MMSE得分显著低于非OH组（23.04±4.58 vs 26.31±2.96，P=0.000）。

2.4 影响认知障碍的单因素分析单因素分析显示，认知障碍组和认知正常组年龄、文化程度、PD病程、H-Y 分级、OH 发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 认知障碍组及认知正常组一般资料比较Table 3 Comparison of general data between the cognitive impairment group and the cognitive normal group

2.5 MMSE 得分相关因素分析Spearmen 秩相关分析，结果显示MMSE 得分与受教育年限呈正相关（r=0.526，P＜0.05）；与年龄、病程、H-Y 分级、卧位收缩压、卧立位收缩压下降值及卧立位舒张压下降值均呈负相关（分别为r= 0.176，P=0.022；r= 0.167，P=0.030；r= 0.264，P=0.001；r= 0.199，P=0.010；r= 0.258，P=0.001；r= 0.204，P=0.008）。

2.6 认知障碍的多因素分析以有无认知功能障碍为因变量，以受教育程度、年龄、性别、病程、H-Y 分级、OH 为自变量，进行非条件Logistic 回归分析，结果显示与认知功能障碍相关的因素有年龄、H-Y 分级、受教育年限、OH。见表4。

表4 认知功能障碍相关因素的Logistic回归分析Table 4 Logistic regression analysis of factors related to cognitive dysfunction

3 讨论

本研究通过测量169 例确诊PD 患者卧立位血压，应用MMSE 评估认知功能，发现OH 组MMSE 评分低、认知障碍发生率高，多因素分析排除混杂因素后，OH 仍与PD 患者认知障碍密切相关。正常情况下，人体由卧位变为直立位时，静脉回心血量和心输出量减少，从而出现短暂血压下降，触发压力感受器，冲动传入脑干，一部分经迷走神经传到窦房结，加快心率，一部分经交感神经传到脊髓自主神经节，引起外周循环阻力、静脉回流量及心输出量增加，短时间内血压恢复正常［7-8］。此外，去甲肾上腺素水平、肾素-血管紧张素-醛固酮系统在卧立位血压调节中也发挥一定作用［9-11］。PD不仅引起中脑黑质多巴胺能神经元变性、缺失及残存神经元胞浆中出现路易小体，而且常伴自主神经功能的区域，如蓝斑、中缝核、迷走神经背核等神经变性，导致自主神经功能障碍，尤其交感神经节后神经纤维受损可能引起OH［12-13］。随着病情进展，PD患者血浆中去甲肾上腺素水平呈下降趋势，站立位伴OH 的PD 患者血浆去甲肾上腺素水平明显低于不伴OH的PD患者［14］。由此可见，在体位发生改变时，心脏交感神经去神经支配和动脉压力感受器反射障碍，血浆中去甲肾上腺素分泌不足可能是OH的主要机制。

PD患者发生OH的相关因素还不完全清楚。研究表明，OH与患者年龄、PD病程、H-Y分级等有关［15-16］。本研究还发现OH 与服用左旋多巴、认知功能有关，与既往研究［17-18］结果一致。还有研究发现维生素D 缺乏、低瘦素水平和低体重指数可能也与OH有关［19-20］。

OH 为中晚期PD 的非运动症状，但在多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）中更为常见，研究表明74%的MSA患者有不同程度的自主神经功能受损，甚至是MSA 的唯一表现［21-22］。因此，对于存在OH 患者，首先要排除MSA。本研究选择的PD 患者均具有典型的PD 症状，完全符合很可能PD 诊断标准，且药物反应效果良好，平均病程5 a 以上，OH 发生较晚，无膀胱功能障碍等其他自主神经障碍症状，MRI 无脑干、小脑萎缩等改变，不符合MSA 诊断标准。

认知障碍是中晚期PD的重要非运动症状，其发生机制尚未完全明确，目前认为可能与多巴胺能和胆碱能神经元受损，纹状体内多巴胺水平下降，基底节区和额叶之间的多巴胺环路受损，额叶内多巴胺耗尽有关。CHRISTOPHER 等［24］研究发现黑质纹状体多巴胺耗竭会导致PD 患者认知功能下降。也有学者认为边缘系统和皮层路易体病理性改变会导致认知功能障碍［25］。研究表明与认知功能相关因素有病程、H-Y分级、受教育年限、年龄等［23，26-28］。本研究结果与此基本相同，同时发现OH 与PD 患者认知障碍密切相关，OH 组认知障碍发生率显著高于非OH组，OH组MMSE评分显著低于非OH组。

OH 与认知障碍的关系已得到许多研究证实［29-35］，但二者的因果关系尚不明确［34-35］。一方面，OH 可能引起反复脑血流灌注不足，加重认知障碍；另一方面，伴认知障碍的PD 患者一般病情较重，自主神经损害更明显，更容易发生OH。同时，应用的抗PD 药物较多，也可能加重OH。但有研究显示，OH 可能通过多种机制促进认知功能障碍，包括OH导致短暂或持续的脑灌注不足，干扰线粒体功能及促进氧化应激，引起神经退行性变；促进突触核蛋白沉积向边缘和皮层区域扩展［36］；促进神经原纤维缠结；与脑白质病变有关［30］等，提示OH可能是PD认知障碍的独立危险因素。

本研究进一步证实了OH与PD认知障碍密切相关，OH 很可能是PD 认知障碍的重要危险因素。加强OH 防治，可能对于PD 认知障碍的防治具有重要意义，应引起高度重视。