首荟通便胶囊治疗慢性便秘的疗效可能优于西医常规治疗：基于随机对照试验的系统评价

王天园 ，陈朝霞 ，王彦博 ，胡晶 ，冯硕 ，张会娜 ，李博 *

随着社会节奏的日益加快，人们日常生活方式产生了巨大改变，人口老龄化现象不断加剧，消化道系统疾病成为影响人们健康生活的常见疾病，其中，便秘是较为高发的一类疾病［1］。便秘是一种（组）症状，表现为排便困难和/或排便次数减少、粪便干硬。排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、肛门直肠堵塞感、排便费时和需辅助排便。排便次数减少指每周排便少于3次。慢性便秘的病程至少为6个月［2］。

慢性便秘是胃肠功能紊乱常见表现之一，全球慢性便秘患病率估计为14%［3］。慢性便秘更常见于女性、老年人和社会经济地位较低的人群［4］。一些西方国家如法国、巴西、哥伦比亚、伊朗的慢性便秘患病率分别为22.4%、26.9%、21.7%、22.9%［5］，中国慢性便秘患病率为6%，相对于西方国家低［6］。慢性便秘的并发症包括痔疮、粪块嵌塞、大便失禁、直肠脱垂和肠扭结等，为急性心脑血管疾病的诱发因素，与痴呆、结直肠癌等发病有密切联系［7］。长期便秘还会对患者的心理造成影响，产生不安等紧张情绪，导致焦虑，严重降低患者生活质量［8］。

根据引起便秘的原因不同将便秘分为原发性便秘和继发性便秘。常见慢性便秘的继发因素有药物、神经及肌肉系统疾病、内分泌或代谢疾病、器质性狭窄、肠神经病变等［9］。引起原发性便秘的因素很多，包括地域性、文化程度、性格、心理状况等［10］。

现有慢性便秘的常规治疗药物主要为渗透性泻剂、刺激性泻剂等，但渗透性泻剂在改善粪便性状和肠道传输时间方面仍存在争议，而长期使用刺激性泻剂容易出现吸收不良、药物依赖、和电解质紊乱，部分患者反复就医或滥用泻药，增加了医疗费用［11］。中医药疗法以辨证论治为理论指导，运用整体观念治疗慢性便秘，不良反应较小，有其独特的优势［12］。

本研究创新点：

慢性便秘的发病较为普遍，增加了心脑血管疾病的诱发风险，且泻药支出造成一定经济负担。慢性便秘常规治疗用药主要为泻剂类，容易导致患者出现药物依赖、电解质紊乱等问题。中医药治疗慢性便秘有其独特的优势，目前对首荟通便胶囊治疗慢性便秘的有效性和安全性的系统评价少见，本文采用Meta分析的方法，对首荟通便胶囊治疗慢性便秘的有效性和安全性进行综合评价后发现，首荟通便胶囊联合西医常规治疗慢性便秘的临床疗效可能优于单纯西医常规治疗，可能会有效改善患者排便频率与排便困难程度，降低化疗后便秘发生率，并且对于化疗后便秘可以预防性用药，不良反应发生率较低，具有良好的有效性与安全性。但现有临床试验样本量较小，质量较低，结局指标应考虑应用国际公认的直接指标、不利指标。以上结论还需更多高质量的临床随机对照试验证实。

首荟通便胶囊成分为何首乌、芦荟、决明子、枸杞子、阿胶、人参、白术、枳实，具有养阴益气、泻浊通便的功效，根据临床试验结果表明，首荟通便胶囊可以有效治疗慢性便秘，显著改善便秘症状［12-14］，但目前对首荟通便胶囊的有效性和安全性的系统评价少见。因此，本文采用Meta分析的方法，对首荟通便胶囊治疗慢性便秘的有效性和安全性进行综合评价，为临床应用提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计类型 随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 年龄与种族不限，符合2019年《中国慢性便秘专家共识意见》［2］中慢性便秘的诊断标准，慢性便秘的诊断主要基于症状：主要症状包括排便次数减少、粪便干硬、排便费力、排便时肛门直肠梗阻或堵塞感、需要手法辅助排便、排便不尽感。也可借鉴功能性便秘罗马Ⅳ标准［15］：符合下列2项或2项以上症状：（1）1/4（25%）以上的排便感到费力；（2）1/4（25%）以上的排便为干球粪或硬粪（Bristol粪便性状量表1～2型）；（3）1/4（25%）以上的排便有不尽感；（4）1/4（25%）以上的排便有肛门直肠梗阻/堵塞感；（5）1/4（25%）以上的排便需要手法辅助（如用手指协助排便、盆底支持）；（6）每周自发排便（spontaneous bowel movement，SBM）少于3次。

1.1.3 干预措施 试验组使用首荟通便胶囊药物治疗，对照组采用西医常规治疗（包括饮食调理、口服乳果糖口服液等）。

1.1.4 结局指标 （1）主要结局指标：排便频率［16］；（2）次要结局指标：临床有效率、排便困难程度、便秘发生率、不良反应发生情况。

1.2 排除标准 （1）非RCT；（2）数据不全或无法提取数据的研究；（3）重复发表的研究。

1.3 检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、维普网、万方数据知识服务平台，检索时间均从建库至2020-05-25。中文检索词包括：首荟通便胶囊、便秘、慢性便秘、原发性便秘、特发性便秘、功能性便秘、功能性排便障碍、便秘型肠易激综合征、继发性便秘、药物性便秘、随机。英文检索词包括：shouhuitongbian capsule，Shouhui Tongbian Capsules，constipation，dyschezia，colonic inertia，chronic constipation，primary constipation，idiopathic constipation，functional constipation，functional defecation disorder，irritable bowel syndrome with constipation，secindary constipation，drug constipation，randomized。根据各数据库的特点，采取主题词并用自由词或用上述检索词在全文、主题、题目、关键词等进行综合检索。

1.4 文献筛选与资料数据提取 由两名研究者根据文献纳排标准独立进行文献筛选，结合本研究纳入文献的特点，制订文献信息提取表，主要包括以下信息：第一作者姓名、发表时间、样本量、研究对象年龄、干预措施、疗程、结局指标。意见不一致时通过咨询第三方评价者意见，并与其他研究者共同讨论决定。

表中：d是子弹的直径；L是子弹的全长；γ是由于子弹抛撒顺序不同引起的邻层角度差；h是由于子弹抛撒顺序不同引起的邻层高度差。

1.5 偏倚风险评价 根据Cochrane Handbook 5.3.0提供的文献评价标准［17］对所纳入的研究进行偏倚风险评价，包括随机序列的产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局的盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结局和其他偏倚。每个条目如果满足即为低风险，不满足即为高风险，文献中无充足信息判定即为偏倚风险不明。偏倚风险评价由两名研究者独立进行，意见不一致时与其他研究者共同讨论决定。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量选用相对危险度（relative risk，RR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示。纳入的研究采用Q检验（检验水准α=0.05）结合I2判断异质性大小。若I2≤50%，P≥ 0.10认为无明显异质性，采用固定效应模型；若I2>50%，P<0.10认为存在异质性，需要对异质性来源进行分析；临床异质性不明显时，采用随机效应模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献的检索与筛选 根据检索策略检索出相关文献18篇，阅读全文根据纳排标准筛选最终纳入3篇文献［12-14］，具体文献筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature selection

2.2 纳入研究的基本特征 本研究共纳入3篇文献［12-14］，均为RCT，3个试验共纳入241例受试者（表1）。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3 纳入文献质量评价 文献均提及随机，其中2篇文献［12，14］说明了随机方法，均为随机数字表法；1篇文献［13］未提及随机方法。文献均未设计分配隐藏方法，均未对研究者和受试者施盲，均未对研究结局进行盲法评价；研究结局数据均具有完整性；文献均未选择性报告研究结局，均未提及其他偏倚情况。纳入研究方法学质量评价见表2。偏倚风险评价，见图2。偏倚风险总结，见图3。

图2 纳入文献偏倚风险图Figure 2 Risk of bias graph of included studies

图3 纳入文献偏倚风险总结图Figure 3 Risk of bias summary for each included study

表2 纳入文献的方法学质量评价Table 2 The methodological quality of of the included studies

2.4 Meta分析

2.4.1 排便频率 共纳入2篇文献［12-13］报道排便频率，共178例患者。异质性检验结果显示，P=0.17，I2=46%，存在临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组改善排便频率的效果优于对照组，差异有统计学意义〔SMD=0.73，95%CI（0.31，1.15），P=0.000 6〕，见图 4。

图4 两组排便频率比较的森林图Figure 4 Forest plot of defecation frequency between the two groups

2.4.2 临床有效率 共纳入3篇文献［12-14］报道临床有效率，共241例患者。试验组121例，临床有效率91.7%（111/121）。对照组120例，临床有效率76.7%（92/120）。异质性检验结果显示，P=0.97，I2=0，无临床异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组临床有效率优于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.20，95%CI（1.07，1.34），P=0.002〕，见图5。

图5 两组临床有效率比较的森林图Figure 5 Forest plot of clinical response rate between the two groups

图6 两组排便困难程度比较的森林图Figure 6 Forest plot of defecation difficulty between the two groups

2.4.4 便秘发生率 1篇文献［14］报道了便秘发生率，选取经过多周期化疗，既往化疗期间均出现便秘的患者，进行化疗后出现便秘情况的RCT。试验组便秘发生率（9%）低于对照组（48%），差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4.5 不良反应发生情况 共纳入3篇文献［12-14］报道不良反应发生情况，但均报道无不良反应发生。

3 讨论

慢性便秘是世界范围内常见慢性胃肠病，在普通人群中有较高的患病率，慢性便秘虽不会危及生命，但却是一些心脑血管疾病的诱发因素，长期便秘会对患者身体和心理健康产生一定程度的影响［18］。WALD等［19］进行了一项多国联合性研究，共收集13 879份有效调查问卷，结果显示有20%～40%患者虽然使用了大量缓泻剂，但仍然存在便秘症状。因此，优化对慢性便秘患者的干预措施，能为临床提供更有效的治疗方案。

首荟通便胶囊成分为何首乌、芦荟、决明子、枸杞子、阿胶、人参、白术、枳实，其中何首乌、芦荟润肠通便、泻肝清热；决明子、枸杞子滋养肝肾、利水通便；阿胶、人参益气养血、补中益气；白术、枳实补气健脾、行气消积祛湿；诸药配伍，共奏养阴益气、泻浊通便的功效。药理学研究显示，何首乌润肠通便，因其含有结合性蒽醌衍生物，促进肠蠕动，能产生泻下作用［20］。芦荟、决明子中芦荟大黄素刺激肠壁蠕动，同时可改变渗透压，有利于排出肠道内废物，达到刺激性缓泻作用［21］。白术有调节水液代谢的作用［22］。

3.1 本研究的主要发现 本研究结果显示，（1）首荟通便胶囊联合西医常规治疗慢性便秘的临床疗效可能优于西医常规治疗；（2）与西医常规治疗相比，首荟通便胶囊联合西医常规治疗可能会有效改善患者的排便情况，增加其排便频率；（3）与西医常规治疗相比，首荟通便胶囊联合西医常规治疗可能会减轻患者排便困难程度；（4）与西医常规治疗相比，首荟通便胶囊治疗可能降低放化疗后的便秘发生率，提示可能会对肿瘤患者化疗后便秘有预防作用；（5）纳入的研究均未报道有不良反应发生。

3.2 异质性分析 本研究结果显示，排便困难程度各研究结果间存在较大异质性（I2=65%），可能是因为结局指标采用评分方式，存在主观性，且主要结局指标的各评分指标标准不一，一项研究依据视觉模拟评分法（VAS）对患者排便时困难程度进行评价，0～10分痛苦程度逐渐增加［12］；一项研究并未说明评价依据方法，只写出排便困难程度：无需用力可自然排便（0分），需用力才能排出（1分），努力用力才能排出（2分），需要按摩肛周甚至用手抠（3分）［13］。另外，纳入的研究选取的治疗疗程也不统一，分别为28 d、14 d、化疗结束第3天，相差较多，一定程度上增加了临床异质性。

3.3 研究的局限性

3.3.1 研究对象 本研究纳入的患者虽均符合慢性便秘诊断标准，但患者可能伴随其他基础疾病，患者年龄范围也存在差异。张树彬等［12］研究对象为肝、胆、胰肿瘤化疗后便秘患者，年龄为60～80岁；周佳宝等［13］研究对象为老年功能性便秘患者，年龄为60～80岁；高春会等［14］研究对象为胃、大肠、食管肿瘤化疗后便秘患者，年龄为45～70岁。类型不一，可能会对结果分析产生影响。

3.3.2 干预措施 本研究纳入的对照组干预措施类型不一，同为西医常规治疗，但治疗方式上存在差异，如有的西医常规治疗采用乳果糖口服液治疗［12-13］，有的通过饮食调理治疗［14］，可能会对分析结果产生影响。

本研究纳入的3项研究质量偏低，随机方法方面，3项研究中有1项［13］未提及随机方法，在分配隐藏的实施、结局评价者的设盲、研究结局的盲法评价方面3项研究均未提及，可能有偏倚影响。

3.3.3 结局指标 结局指标的各评分指标标准不一，纳入的研究中，结局指标同为排便频率，一项研究评分标准为具体天数［12］，一项研究评分标准为转化后的分数［13］。纳入的研究中，即使均用转化后的分数作为评分指标，各研究的评分方法也不统一。对于结局指标排便困难程度，一项研究依据VAS［12］，一项研究并未说明评价依据方法［13］。这些均可能会对结果分析产生影响。纳入的研究在结局指标的选择上，几乎没有选择国际公认的结局指标如首次排便时间、粪便性状，而选用临床有效率这种主观结局指标较多。对于客观指标便秘发生率，只有一项研究提及了放化疗后胃、大肠、食管肿瘤患者便秘发生率［12］。首荟通便胶囊中的何首乌为毒性中药，3项研究中均报道无不良反应发生情况，但只有叙述没有具体地进行不良反应发生率的统计分析。

3.4 对未来研究的启示 建议今后开展大样本RCT，研究者应严谨设计试验方案并严格保证实施的质量，还应参考Cochrane风险偏倚评估工具，提升研究方法学的质量。尽量统一疗效判定的标准，并使用国际标准。制订较为统一的评价标准，如疼痛类指标的VAS、粪便性状评估采用Bristol粪便分级等。建议选取首次排便时间作为主要疗效指标，考虑选取放化疗后胃、大肠、食管肿瘤患者发生便秘的预防作用作为结局指标，选择排便频率、粪便性状评估、排便困难程度、排便发生率等客观指标为首选结局指标。还应加入对于不良反应发生率的统计，使得研究结果更加完整可靠。

3.5 结论 首荟通便胶囊联合西医常规治疗慢性便秘的临床疗效可能优于单纯西医常规治疗，可能能有效改善患者排便频率与排便困难程度，降低化疗后便秘发生率，且不良反应发生率较低，具有良好的有效性与安全性，提示临床医生治疗慢性便秘可以考虑西医常规治疗联用首荟通便胶囊，并且对于化疗后便秘可以预防性用药，但现有临床研究数量较少，质量偏低，还需更多高质量的临床RCT证实，建议统一用国际公认的结局指标进一步验证上述结论。

作者贡献：王天园、陈朝霞进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，结果的分析与解释，论文的撰写；王彦博、张会娜进行数据收集；王彦博、胡晶、冯硕、张会娜进行数据整理；王彦博、胡晶、冯硕进行统计学处理；王天园、李博进行论文的修订；李博负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。