基于蒙特卡洛模拟探讨卡泊芬净在儿童患者中的给药方案Δ

刘艳辉，贾丽丽，丁翔宇，张古英

(1.河北省儿童医院药学部，河北 石家庄 050031； 2.石家庄医学高等专科学校基础医学部，河北 石家庄 050000)

随着医疗水平的提高，广谱抗菌药物、免疫抑制剂、化疗药及侵袭性操作等在儿科中广泛应用，儿童侵袭性真菌感染(invasuve fungal infection, IFI)的发生率逐年升高，已成为临床常见的感染性疾病之一，尤其对于免疫功能低下的患儿，更易引起感染[1-2]。目前，儿童IFI的主要致病菌仍以念珠菌和曲霉菌为主，其中念珠菌占70%～90%[3]。在各年龄段儿童中，新生儿和<1岁婴儿的念珠菌病发生率最高[4-5]。蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation，MCS)从不同变量的函数分布中随机抽取样本，将其代入模型，获得目标问题的近似解。通过达标概率(probability of targe attainment，PTA)及累积反应分数(cumulative fraction of response，CFR)，计算抗菌药物(抗真菌药)的最佳给药方案和给药剂量，在没有临床治疗效果支持的情况下，为临床医师提供最佳治疗方案[6-9]。卡泊芬净为首个获批的棘白菌素类抗真菌药，具有毒副作用小、耐受性好的优点，在临床上为治疗侵袭性念珠菌病的一线用药，也被用于治疗其他抗真菌药无效或不能耐受者的侵袭性曲霉菌感染的二线用药[10]。有研究结果表明，儿童对卡泊芬净的清除率较成人增加[11]。因此，将卡泊芬净在儿童中的药动学(pharmaco-kinetics，PK)与药效学(pharmacodynamics，PD)参数相结合，探讨临床疗效有重要意义。本研究以儿童患者为研究对象，通过MCS，模拟卡泊芬净用于念珠菌和曲霉菌的临床给药方案，借助PK/PD理论，实现个体化给药，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 给药方案

参照《中国国家处方集(儿童版)》[12]及卡泊芬净药品说明书，设定3个月至17岁儿童患者的给药方案：首剂70 mg/m2负荷剂量，随后给予50 mg/m2，1日1次治疗。

1.2 药物敏感试验

根据文献[13]，汇总卡泊芬净对5种念珠菌(白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌)及3种曲霉菌(烟曲霉、黑曲霉和黄曲霉)的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)及分布百分比情况。

1.3 PK参数

根据一项儿童患者多中心、开放性研究[14]，所有儿童患者每日给予卡泊芬净维持剂量50 mg/m2，最大日剂量为70 mg，1日1次，静脉给药，获取卡泊芬净在不同年龄组儿童患者的PK参数。

1.4 MCS

2 结果

2.1 MIC分布情况

根据文献[13]，卡泊芬净对5种念珠菌、3种曲霉菌的MIC分布情况见表1。

表1 卡泊芬净对不同真菌的MIC分布情况Tab 1 MIC distribution of caspofungin to different fungi

2.2 PK参数

根据文献数据[14]，按照患儿年龄(3～24个月、>2～11岁及>11～17岁分组，提取稳态(第4日或第3—14日平均值)的AUC0-24 h与Cmax数值，具体结果见表2。

表2 不同年龄组患儿卡泊芬净的药代动力学参数Tab 2 Pharmacokinetic parameters of carpofungin in different age groups

2.3 卡泊芬净对念珠菌和曲霉菌的PTA

给予卡泊芬净每日维持剂量50 mg/m2，最大日剂量为70 mg，对于念珠菌感染，当MIC≤0.06 μg/ml时，可满足3个月至17岁患儿的治疗效果；而对于曲霉菌感染，MIC≤0.015 μg/ml时，才可满足3个月至17岁患儿的治疗效果，见图1。

A.念珠菌；B.曲霉菌A. Candida; B. Aspergillus图1 卡泊芬净在儿童患者中对念珠菌与曲霉菌的PTAFig 1 PTA values of caspofungin for Candida and Aspergillus in children

2.4 卡泊芬净对念珠菌与曲霉菌的CFR

给予卡泊芬净每日维持剂量50 mg/m2，最大日剂量为70 mg，对于念珠菌感染，治疗白色念珠菌、光滑念珠菌及热带念珠菌可满足CFR>90%，而对克柔念珠菌的CFR为80～90%，对近平滑念珠菌的CFR<20%；对于曲霉菌感染，不同年龄组CFR均<80%，见图2。

A.念珠菌；B.曲霉菌A. Candida; B. Aspergillus图2 卡泊芬净在儿童患者中对念珠菌与曲霉菌的CFRFig 2 CFR values of caspofungin for Candida and Aspergillus in children

3 讨论

卡泊芬净是美国食品药品管理局批准的第一个棘白菌素类药物，最初获批的适应证只有侵袭性曲霉病、念珠菌感染或不能耐受其他抗真菌治疗的真菌感染，直到2008年，卡泊芬净获批可用于治疗儿童(3个月至17岁)念珠菌的感染[17-18]。2016版美国IDSA指南中提及棘白菌素类药物可作为念珠菌菌血症的首选治疗方案，是ICU非中性粒细胞减少患者疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗的首选药物，是侵袭性曲霉菌补救治疗的有效药物(单用或联合用药)，但不推荐其单药初始治疗，卡泊芬净用于预防侵袭性曲霉菌可能有效，但证据级别较低[19-20]。《热病·桑福德抗微生物治疗指南》(新译第48版)[21]中，卡泊芬净对于念珠菌属中的白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及热带念珠菌为“++”，对近平滑念珠菌为“+”，对曲霉菌属为“±”(“++”为一线药物，“+”为备选药物，“±”为抗菌活性不佳)。

当卡泊芬净日剂量为5～100 mg时，可呈线性PK特征，但随着累积剂量逐渐增加而呈非线性特征[15]。其主要PK/PD指数为fAUC0-24 h/MIC或fCmax/MIC，fAUC0-24 h/MIC是卡泊芬净治疗念珠菌感染的最佳参数，fCmax/MIC是卡泊芬净治疗曲霉菌感染有效的参数[22-24]。本研究以fAUC0-24 h/MIC>20作为卡泊芬净对念珠菌的靶值，以fCmax/MIC>10做为卡泊芬净对曲霉菌的靶值。应用MCS结果发现，给予儿童患者卡泊芬净1日50 mg/m2，最大日剂量为70 mg，治疗白色念珠菌、光滑念珠菌与热带念珠菌可满足CFR>90%，对近平滑念珠菌、曲霉菌感染的CFR并不理想，这与《热病·桑福德抗微生物治疗指南》(新译第48版)[21]中报道的卡泊芬净的抗真菌活性基本一致。

本研究应用的PK参数及卡泊芬净对念珠菌与曲霉菌的MIC均来源于文献报道，但是相关报道数量有限。为尽量减少偏倚，在选择文献时，选择了大样本、多中心的研究，并与其他研究结果对比，确保可靠性。其中卡泊芬净对念珠菌与曲霉菌的MIC分布数据来自于Pfaller等[13]的研究，该研究收集了全球75个医疗中心(包括北美、欧洲、拉丁美洲及亚太地区)的1 573株非重复性真菌菌株,样本量大且为多中心，同时应用临床与实验室标准化研究所与欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会的微量肉汤稀释法进行测定，两种方法结果基本一致，数据可靠。本研究也收集了其他关于棘白菌素类药物对念珠菌的MIC分布的报道，结果基本一致[25-27]。卡泊芬净在不同年龄组儿童患者的PK参数来源于一项儿童患者多中心、开放性研究[14]，该研究中第3—14日的AUC0～24 h与Cmax后期的研究数据，与Li等[28]汇总的4项前瞻性卡泊芬净在儿童患者中PK研究的数据以及卡泊芬净药品说明书中的数据均相似，因此，数据是可靠的。选择第3—14日的时间平均值，是因为卡泊芬净在2周内能保持相对的稳定，使用第3日及以后的时间平均参数可以反映卡泊芬净治疗整个过程的平均暴露量，而负荷剂量只影响第1日的AUC0～24 h，而不是影响稳态的AUC0～24 h。

本研究的局限性在于目前文献报道的AUC0～24 h与Cmax均来自卡泊芬净每日50 mg/m2，最大日剂量为70 mg给药方案，而缺乏其他给药方案下的PK参数。随着参数的完善，模型的效力也可以得到更好的检验。