头孢噻利致药品不良反应文献分析

周 伟，杨 爽，陈 鸣，封 亮，王文娥

(西安交通大学第一附属医院药学部，陕西 西安 710061)

头孢噻利是1998在日本上市的一种新型注射用的第4代头孢菌素类抗菌药物，其可以通过抑制细菌细胞壁黏肽链的交叉连接而影响细胞壁的合成，产生广谱的杀菌效应，两性离子的结构特性使其能够迅速穿过细菌细胞膜在细胞内富集，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌都有良好的抗菌活性。而且，头孢噻利对β-内酰胺酶有较高的稳定性，耐药性相对较低，毒性反应较少，安全性较高，已成为一种治疗严重感染的重要抗菌药物，被临床广泛应用于呼吸道感染、尿路感染、血流感染、皮肤软组织感染和妇产科感染等多种感染。作为重症感染常用药物，头孢噻利的药品说明书提示其不良反应有休克、过敏、痉挛、意识障碍、肾脏障碍、血液障碍、大肠炎、皮肤障碍、间质性肺炎、肺嗜酸性粒细胞浸润症以及维生素K、维生素B缺乏症，还有其他如全身倦怠感、头痛、呼吸困难、末梢冷感、低血压、恶心及呕吐等不良反应，但并未对其不良反应发生的频度、严重程度及预后等信息进行具体描述。上市初期，研究认为头孢噻利临床耐受性良好，不良反应发生率较低且症状大多轻微，停药后短期内可恢复正常[1]。近年来，随着头孢噻利在临床应用的不断深化，其不良反应的报道也逐渐增多。因此，本研究对头孢噻利上市以来的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)相关临床资料进行回顾性统计分析，寻找其ADR发生的规律和特点，以期为临床安全用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

分为同期对照临床研究、非比较性病案报告和ADR个案报告3类文献进行分类检索与搜集[2]。(1)纳入标准：以头孢噻利为研究药物，详细记录了ADR具体数量及表现的比较性和非比较性研究，个案报道要记录患者的基本情况及ADR的具体情况。(2)排除标准：①重复发表的文献(保留报告内容更为详实或者日期靠前的文献)；②综述性报告；③相关信息不完善以及大会论文病例报道。

1.2 文献检索策略

以“头孢噻利”和“不良反应”为中文检索词，以“cefoselis”“CFSL”“FK037”和“ADR”或“Adverse reaction”为英文检索词进行检索，从中国知网数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库和PubMed等数据库检索建库至2020年1月公开发表的使用头孢噻利发生ADR的文献资料。

1.3 统计分析方法

运用Excel软件，建立病例资料数据库，采用回顾性的研究方法，分别整理归纳和统计分析病例报告中的相关资料。同期对照临床研究和非比较性病案报告统计内容包括第一作者、文章题目、发表源、发表年份、使用头孢噻利患者数、发生ADR患者数、ADR累及器官和(或)系统及临床表现(以《WHO药品不良反应术语集》为标准进行分类和统计)。个案报告统计内容包括第一作者、文章题目、发表源、发表年份、发生ADR患者数、患者的性别、年龄、主要原患疾病、过敏史、ADR发生时间、ADR累及器官和(或)系统及临床表现、ADR的治疗及转归等。

2 结果

2.1 同期对照临床研究和非比较性病案报告

共检索出同期对照临床研究20篇，有18篇具体描述了ADR发生例数，排除1篇未报道ADR具体类型所占数量的文献，有17篇文献纳入ADR发生率的计算；非比较性病案报告3篇。纳入文献的基本信息见表1。文献中使用头孢噻利合计1 218例，报告ADR 121例，ADR发生率为9.93%；其中肝胆系统反应发生率最高(3.69%，45例)，其次为胃肠系统反应(2.38%，29例)，见表2。ADR累及器官和(或)系统及临床表现见表3，临床表现以氨基转移酶升高、恶心、头痛头晕及皮疹等最为常见。

表1 纳入文献的基本信息Tab 1 Basic information of involved studies

表2 头孢噻利致ADR的类型及其发生率Tab 2 Types and incidences of ADR induced by cefoselis

表3 头孢噻利致ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现(同期对照临床研究和非比较性病案报告)Tab 3 Organs/systems involved in ADR induced by cefoselis and its main clinical manifestations(controlled clinical studies and non-comparative case reports at the same period)

2.2 个案报告

2.2.1 文献基本情况：共收集头孢噻利致ADR个案报告文献8篇[3-10]，涉及的医药期刊有《海峡药学》《医学理论与实践》《北方药学》《中国医院药学杂志》《中国血液净化》《求医问药》《中国药房》和《抗感染药学》8种，共报道ADR 11例。

2.2.2 患者性别及年龄分布：共提取有效病例11例，其中男性患者9例(占81.82%)，女性患者2例(占18.18%)，男性

患者明显多于女性患者；年龄35～87岁，主要集中于>60岁人群，尤其>80岁的高龄患者，见表4。

表4 不同性别使用头孢噻利发生ADR患者的年龄分布[例(%)]Tab 4 Distribution of patients’ age and gender in ADR cases induced by cefoselis[cases(%)]

2.2.3 患者的主要原发疾病及用药情况：患者的主要原发疾病方面，呼吸系统感染5例(占45.45%)，消化系统感染5例(占45.45%)，泌尿系统感染1例(占9.09%)。所有患者的头孢噻利给药频次均为1日2次；7例患者单次剂量为1.0 g，2例为1.5 g，1例为2.0 g，1例未提及。

2.2.4 患者过敏史和ADR发生时间：11例发生ADR的患者中，仅1例患者(占9.09%)提及对青霉素有过敏史，其余患者过敏史不详。ADR发现时间最快在首次用药7 h即出现，最迟则在连续用药5 d后(2例)发现；给药2～3 d出现的ADR病例数最多，共8例(占72.73%)。

2.2.5 ADR累及器官和(或)系统及临床表现：头孢噻利致ADR主要累及神经系统，以意识障碍等中枢神经系统症状为主，见表5。

表5 头孢噻利致ADR累及器官和(或)系统及主要临床表现(个案报道)Tab 5 Organs/systems involved in ADR induced by cefoselis and its main clinical manifestations(individual case report)

2.2.6 ADR的治疗及转归：除1例患者未报道治疗及转归情况外，其余患者均通过停药、减量、更换抗菌药物及停药进行血液透析后症状好转。

3 讨论

第4代头孢菌素抗革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌的活性以及对β-内酰胺酶的稳定性均较第3代头孢菌素有所增强[11-12]。头孢噻利为临床应用较为广泛的第4代头孢菌素，可以快速穿透身体各部位组织和体液，药物分布广范[13]；而且，其血清蛋白结合率较低，在较高剂量时也可以有效地穿过血-脑脊液屏障，在脑内形成较高的药物浓度，是头孢菌素中较少的可用于中枢神经系统感染的药物[14]。相对的，头孢噻利在治疗其他部位感染时，由于其穿透血-脑脊液屏障的能力较强，也增加了中枢神经系统不良反应的发生风险，头孢噻利很早就被证实会引起实验小鼠的脑功能紊乱而出现癫痫，提示其有神经毒性[15]。这与本研究结果一致，特别是个案报告的头孢噻利相关中枢神经系统障碍占比高达88.24%，尤其是治疗老年患者的严重感染时。

头孢噻利自上市以来就间断有临床研究关注其不良反应，2009年以后我国的相关报道也逐渐增加，这可能与其临床应用在国内逐渐普及有关。对同期对照临床研究和非比较性病案报告文献的统计结果显示，头孢噻利常见的ADR以轻度的氨基转移酶升高、胃肠道反应(如恶心、呕吐)、头痛头晕以及皮疹为主，停药后皆好转。朱雅艳等[16]的研究认为，头孢噻利引起氨基转移酶升高与高龄(年龄>65岁)、日剂量>3 g、肾功能不全、联合应用多种抗菌药物以及原患心脏疾病有关，因此，虽然头孢噻利引起的ADR较少，但对于高危患者，用药期间应注意加强监测，发现异常应及时减量或停药。

头孢噻利致ADR的个案报告较少，但明显集中于>60岁的老年患者(9例，占81.82%)，这与老年人特殊的生理特点有很大的关系。老年人随着年龄的不断增长，其各组织及器官的功能都在逐渐减退，特别是与药物代谢紧密相关的肝脏和肾脏对有些药物的代谢明显减慢，药动学和药效学较青年人均有较大差距，对药物的反应性显著增加；而且，老年人由于基础疾病较多，用药较为复杂，不同药物之间的相互作用也增加了ADR的发生风险[17]。因此，建议对于老年患者选择抗菌药物时一定要严格掌握适应证，及时评估患者的临床综合状况，个体化给药，严格控制给药浓度、剂量及速度，尽量减少联合用药，最大程度地降低ADR的发生率[18-19]。头孢噻利的药品说明书中明确提示，高龄患者容易发生肾功能降低，并且造成持续高血药浓度，导致重度的痉挛、意识障碍等中枢神经系统症状，原则上禁止使用，必须使用时，初始应采用低剂量(1次0.5 g)，并且需要留意监测肾功能。另外，药品说明书提示，含透析患者在内的肾功能不全患者，应禁止使用头孢噻利，该药主要通过肾小球滤过后排泄，>99%的药物都是以原型药排出体外，而其在肾功能减退患者体内的消除半衰期会显著延长，容易引起药物蓄积中毒。但是，本研究所收集的个案报告中，高龄患者初始剂量均未做出减量调整，且有4例患者都有较严重的肾病，属于禁忌证下用药。发生凝血障碍的患者为85岁高龄，肾功能失常且长期服用华法林，医师超禁忌证选择头孢噻利抗感染治疗，且并未对华法林和头孢噻利做出相应的剂量调整[10]。过低的肾排泄引起的持续高血药浓度可导致肠内菌群的过度抑制，维生素K的合成急剧减少。而华法林主要通过抑制维生素K的还原而抑制维生素K依赖性凝血因子的活化，从而产生抗凝作用[20]。华法林与头孢噻利同时使用，很容易导致维生素K依赖性凝血障碍。建议临床应用抗菌药物时，应加强治疗药物筛选，严格根据细菌培养和药物敏感试验结果，同时结合药物、细菌流行病学及ADR等相关信息，合理选用。

头孢噻利致ADR的发生时间主要集中在给药2～3 d，这可能与药物蓄积时间有关，提示临床需特别留意用药初期患者状况，及时发现问题。有病例报告患者联合应用了利尿剂布美他尼和螺内酯，而头孢噻利与利尿剂合用有加剧肾功能障碍的风险，因此，临床用药时也应关注药物相互作用的问题。

总之，临床应用头孢噻利应注意以下几点：(1)严格掌握用药适应证，根据细菌培养和药物敏感试验结果慎重选择；(2)肾功能不全患者原则上禁用该药，必须应用时，给药剂量应相应减少并适当延长给药间隔，同时加强血药浓度监测，特别是用药2～3 d时[21]；(3)有中枢神经系统疾病和癫痫发作史的患者慎用或小剂量应用；(4)特殊人群(如老人及儿童)应加强ADR监测[22]；(5)加强基础疾病复杂的患者，特别是患有心脏疾病患者的用药监测；(6)关注用药复杂患者头孢噻利相关的药物相互作用。随着医药行业的蓬勃发展，大量新型抗菌药物不断研发问世，在给抗感染治疗带来更多选择的同时也增加了治疗的风险。抗菌药物选择不当，不仅不能及时控制感染，还会增加ADR发生风险，甚至导致细菌耐药性产生。提示应加强医师及临床药师对药学前沿及专业知识的培训与学习，不断更新知识，提高合理用药意识，及时整合重症患者治疗药物，尽量避免使用易发生ADR的药物，同时避免使用容易发生相互作用的药物，加强ADR监测工作，尽量减少或避免ADR发生，确保患者安全、有效、经济用药。