基于数据挖掘研究现代医家治疗阿尔茨海默病的用药规律

钟达源 李 兰 蒋成婷 宋祯彦

湖南中医药大学中西医结合心脑疾病防治湖南省重点实验室，湖南长沙 410208

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种与衰老相关的、致死性的中枢神经系统退行性疾病。临床上以进行性的认知功能障碍，特别是空间学习、记忆障碍为主要特征。据统计，2000—2013 年AD 的死亡人数增加了71%，我国65 岁老人中患病率增高到6.6%[1]。但是，临床上对AD 的有效治疗手段十分稀缺，疗效也很有限。由于AD 的复杂性，新药从基础研究进入临床最终上市非常困难。目前美国生物制药企业共有73 种治疗AD 新药或新诊断试剂处于临床研究阶段，其中仅5 种药物处于Ⅲ期临床研究阶段[2]。而中医凭借其独特的理论体系，在治疗AD 中更占优势。因此从中医理论出发，结合现代医学的严谨和理论，探索AD 的发病原因、发病机制以及寻找有效的药物干预对于攻克AD 这一世界难题有着重要的临床意义。中医整体观指导下使用中药复方治疗的诊疗思想为防治AD 提供了光明的前景。最新数据显示，中医药联合西药治疗AD 能够降低西药副作用及提高临床疗效[3-5]；但中药复方成分复杂，临床辨证用药的难度较大，按照病情、药性和治疗要求予以正确应用，对于充分发挥药效和确保用药安全具有十分重要的意义。本文基于Apriori 算法对治疗AD 的中药复方进行数据挖掘，首先运用计算机检索和分析数据库中防治AD 的中药复方；其次采用Apriori算法分析药物频次、归经、组合规律；最后从病因病机、治则治法探讨中药复方防治AD 的组方规律和用药特点。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

数据库中中药复方防治AD 的所有随机对照试验；治疗组包含中医复方且复方治疗为内服，例如汤剂、丸散等剂型；对照组未使用中药复方；方剂名称相同或方剂组成药味相同者只录入一次复方。

1.2 排除标准

干预措施不符的文献，治疗措施不涉及中药复方或治疗措施为针剂、丸散等非汤剂复方、综述文献、病例个案。

1.3 检索策略

数据库：中国知网、维普数据库、万方数据库；检索时间：建库至2020 年10 月；检索词：“老年性痴呆”“阿尔茨海默病”“方”“汤”“丸”“散”；检索策略：使用主题词检索。

1.4 中药名称规范

参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》[6]规范统一中药名称，如炙甘草统称为甘草。

1.5 数据处理

从符合标准的文献中提取数据并整理收集完整的中药复方信息和中药词频信息，使用SPSS Clementine 12 软件进行Apriori 数据分析，计算各中药间配伍关系，设置支持度>25%、置信度>60%对中药配伍进行二阶、三阶过滤分析。

2 结果

2.1 药物频次

经过文献检索及筛选，最终纳入文献282 篇，涉及173 个中药复方、190 味中药、1752 个药物频次，其中频次为1～3 的中药有113 味，频次＞40 的有12 味，从高到低分别是石菖蒲、川芎、黄芪、远志、熟地、丹参、何首乌、茯苓、甘草、当归、益智仁及山茱萸，见表1。

表1 药物频次分析

2.2 190 味中药分类药味频次

将190 味中药参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》[6]可分为19 类，结果见图1。药味频次最高的是补虚药（56 味，29.47%），其次是活血化瘀药（17 味，8.95%）、化痰止咳平喘药（16 味，8.42%）。

图1 190 味中药功效类别药味频次

2.3 中药归经特点

参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》[6]，对涉及的190 味中药进行归经统计，结果显示，治疗AD 的中药大多归肝经（98 味，51.6%）、肾经（70 味，36.8%）、肺 经（66 味，34.7%）、脾 经（61 味，32.1%）、心经（58 味，30.5%）。见图2。

图2 中药归经药味频次

2.4 四气五味药性

参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》[6]，对涉及的190 味中药进行四气五味统计，结果显示大多数中药性温（62 味，32.6%）、平（43 味，22.6%），见图3A；大多数中药味甘（101 味，53.2%）、苦（85 味，44.7%）、辛（72 味，37.9%），见图3B。

图3 中药四气五味药性频次

2.5 常用药物组合

采用SPSS Clementine 12 软件对防治AD 的173 个复方的中药配伍进行分析，不设置置信度及支持度上下限，对所分析的结果进行支持度及置信度倒序排序，结果显示（表2）常用2 味药配伍为远志与石菖蒲配伍（57.66%）；常用3 味药配伍（表3）置信度最高的为熟地、远志、石菖蒲配伍（50.00%），川芎、远志、石菖蒲配伍（50.00%）；常用4 味药配伍（表4）置信度最高的为丹参、熟地、远志、石菖蒲配伍（59.38%）。

表2 常用2 味药物组合

表3 常用3 味药组合

表4 常用4 味药组合

2.6 关联规则

通过SPSS Clementine 12 软件进行Apriori 数据挖掘，观察各中药间关联规则，设置最大后项为5、支持度>30%、置信度>60%。结果显示共有8 个强关联规则，其中石菖蒲与多味中药都表现为强关联性，且石菖蒲、远志药对关联性最高。见表5。

表5 治疗AD 中药的关联分析

3 讨论

AD 是一种进行性神经退行性疾病，其特征在于淀粉样β 蛋白以细胞外斑块的形式积累和细胞内神经原纤维缠结，最终导致神经变性和痴呆[7-9]。尽管有几种药物对症治疗对认知有一定益处，但目前仍然尚无改善该疾病的治疗方法，因此有必要引入新方法。中医没有AD 的具体病名，常描述为呆证、善忘、痴呆、癫证、狂证、郁证等病症[10]。治疗上常采用疏肝健脾、补益气血、活血化瘀、开窍化痰等治法。有证据表明，中药复方能显著提高AD 的临床有效率，改善AD 患者的临床症状[4，11]。一方面肯定了中药复方的疗效，另一方面也表明了中药复方治疗AD 确实具有远大前景。虽然中药复方治疗AD 的相关研究正在积极地开展，但由于中药复方成分复杂，临床辨证用药的难度较大，而按照病情、药性和治疗要求予以正确应用，对于充分发挥药效和确保用药安全具有十分重要的意义。因此为了探索中药复方的配伍关系和用药规律，为临床合理用药提供循证证据和理论依据。本文基于Apriori 算法对治疗AD 的中药复方进行数据挖掘。

本研究纳入文献282 篇，涉及173 个中药复方、190 味中药、1752 个药物频次。研究结果显示，出现频次最高的为石菖蒲，其次为川芎、黄芪、远志、熟地、丹参等。以这些药味组方的代表方有补肾平肝方[4]、逍遥散[11]、养阴柔肝醒脑方[12]、顺气导痰汤[13]等，现代研究均已表明其对AD 具有显著的治疗作用。使用频次较高的开窍化痰药如石菖蒲[14]、远志[15]，活血化瘀药如川芎[16]、丹参[17]、当归[18]，补气药如黄芪[19]、甘草[20]，补益肝肾药如何首乌[21]、益智仁[22]等，均具有改善AD 等神经退行性病变的作用。

中药分类结果显示，190 味中药中，药味频次最高的是补虚药，其次是活血化瘀药、化痰止咳平喘药。中医认为肝主藏血，肝失所藏、肝血不足致清窍失养，神机失用而为痴呆；脾主运化，脾失建运，一方面导致气血生化不足，清窍失养，神志失主，如痴如呆；另一方面，蕴生痰浊，蒙蔽脑窍，神明失用，精神错乱，发为痴呆。由此认为肝脾失调，气血不足以及由此产生的痰、湿、瘀、郁是AD 的主要和关键的病机。而AD 普遍存在的糖代谢异常也与“肝脾失调，痰瘀蒙窍”的病机有关。

中药归经分析发现治疗AD 的中药大多归肝肾经，其次是肺脾心经，提示AD 是一个多脏腑共同影响的系统性疾病，其发病与五脏密切相关，其中尤以肝肾最为密切，而这与AD 的发病机制基本相符。《素问·五脏生成》云“肝受血而能视，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能摄”，说明人体的正常生命活动依赖于肝血充沛，若肝血不足，则不能濡养清窍，血不能达脑，充养脑髓而发为痴呆。《素问·灵兰秘典论》云“肝者，将军之官，谋虑出焉”，强调肝藏魂，主谋略。同时肝肾同源，肝血足则髓海充，肝血不足或肝失条达，可致清窍失养，脾土失疏泄，运化不健，精血乏源，髓海失充，而至谋略无权，神明不用；肝失疏泄，肝气郁结还可以导致气滞血瘀，瘀血蒙蔽清窍，又可加重痴呆的发生。因此治疗上常从肝论治，且已有研究[23-24]表明补肝养髓法和清肝解郁法治疗AD 均能显著提高动物模型的学习记忆能力，而这可能与拮抗自由基损害、增强中枢胆碱能系统活性、调节一氧化氮合酶活性等作用有关。

中药四气分析结果显示防治AD 的中药大多性温、平，味甘、苦、辛，皆不是大热有毒之品；而性温则能温能散，增强活血散结之功，减轻或消除寒证；而辛能散能行，多主行血理气；《素问·举痛论》云“百病生于气”，《医林改错》中提及“治病之要诀……无论外感内伤……所伤者无非气血”，气行则血行，血行则水无以生；而AD 的疾病形成主要与肝脾失调、气血不足所导致的痰瘀互阻有关。痰与血等有形之邪上蒙清窍，脑窍失灵，发为痴呆。现有研究表明味辛的中药，例如川芎、香附等，其组成的梦醒癫狂汤[16]对AD 的治疗效果显著。性平则药效和缓，能滋能补；而味甘能补能和能缓，能调和药性，缓急止痛。中医认为AD 为肝肾不足、心脾两虚、气血不足、脑失所养所致，其主要病机为“肝脾失调、气血不足、痰瘀蒙窍”。故应选用疏肝健脾、补益气血、活血化瘀、开窍化痰的药物，例如郁金、天麻、当归、石菖蒲、远志等。现代研究也表明，肝脾同治法能很好地改善AD 患者的临床症状[11，25]。

组方配伍分析结果显示，组方配伍中以相须、相使配伍为主。如远志与石菖蒲为相须配伍，可以增强开窍化痰的功效，这对药对[26]也是治疗AD 的常用药对；川芎、黄芪、丹参等与石菖蒲配伍属相使配伍，补脾益气、活血化瘀配合开窍化痰，安神益智，气行则痰通，血利则难以成痰，两类药物配伍共同发挥改善AD证候的作用。何首乌、山茱萸、益智仁与石菖蒲配伍也属相使配伍，补益肝肾，开窍益智，AD 的成因以肾虚为本，补肾治法贯穿疾病治疗的全过程。关联规则分析结果显示关联性最强的药物组合为石菖蒲与远志配伍，石菖蒲和丹参配伍，石菖蒲和何首乌配伍；这与组方配伍分析结果相一致。且现代研究[26]发现，石菖蒲与远志配伍治疗AD 作用确切，而其作用的发挥可能与活性成分远志皂苷B、细叶远志皂苷、3，6’-二芥子酰基蔗糖、β-细辛醚有关[27]。

AD 是一个复杂的系统性疾病，针对单靶点的靶向治疗效果不大理想，中医整体观指导下的中药复方治疗具有多成分、多靶点协调作用的特点，符合系统性、复杂性疾病的诊疗思路。中药成分复杂，中药配伍关系多样，研究中药配伍规律和用药特点为理解中医防治AD 的诊疗思想，指导临床遣方用药提供理论依据。同时，可为AD 的计算机辅助药物开发提供研究思路。本研究通过Apriori 算法对治疗AD 的所有中药复方进行数据挖掘，通过对数据进行整理分析，得出结论，本病病机特点为本虚标实，五脏亏虚为本，痰瘀阻络为标，五脏虚损、气血不足、痰瘀阻络，脑失所养所致。组方关联分析中发现石菖蒲、川芎、远志、黄芪配伍支持度最高，运用方药时可以此配伍为基础进行组方。但本研究亦有不足，首先，因数据库中医药防治AD 的临床研究报道较少，本研究纳入研究仅有282 篇，只包含了173 首方剂，数据量较小而导致结果具有一定局限性；其次，部分文献中报道的中药复方为经验方，原方出处不明且临床疗效缺少高级的循证证据；再次，基于计算机分析获取的相关药对和药物配伍的疗效缺乏单独的临床疗效证据，有待进一步验证。因此，本研究后续将利用网络药理学分析方法结合动物实验来筛选最佳配伍方案，为中医药防治AD 的药物开发提供思路。