替莫唑胺联合安罗替尼化疗后肝损伤1 例并文献复习

任玉莲 王 磊 孙建光

山东中医药大学附属医院肝病科，山东济南 250014

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]，目前仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗。本文报道了1 例肺癌脑转移后应用安罗替尼联合替莫唑胺化疗后引起药物性胆汁淤积经治疗后好转的病例，旨在通过诊疗过程及文献复习以探讨替莫唑胺致药物性肝损伤的诊断及治疗。

1 临床资料

患者男，75 岁，因“身目黄染伴小便黄半月”于2020 年3 月27 日入住山东中医药大学附属医院，患者于2019 年10 月诊断为左肺小细胞肺癌并脑转移，2020 年3 月6 日口服安罗替尼联合替莫唑胺化疗后出现身目黄染及尿黄。既往无其他特殊病史；否认肝炎、否认结核等传染病史，否认大量饮酒史及其他药物应用史。入院查体：全身皮肤黏膜及巩膜重度黄染；腹部无明显阳性体征。2020 年3 月23 日化验肝功能：丙氨酸氨基转移酶534.4 U/L，天冬氨酸氨基转移酶393.1 U/L，白蛋白25.1 g/L，碱性磷酸酶846 U/L，γ-谷氨酰转移酶304 U/L，总胆红素305.3 μmol/L，直接胆红素272.1 μmol/L。入院后完善辅助检查：血常规：白细胞11.54×109/L，嗜酸性细胞百分比为0%，中性粒细胞百分比为91%，淋巴细胞百分比为4.9%，降钙素原0.31 ng/mL；凝血酶原时间活动度104%。甲型肝炎抗体、乙型肝炎表面抗原，丙型肝炎抗体，梅毒抗体、人类免疫缺陷病毒抗体均阴性；EB 病毒核酸及巨细胞病毒核酸阴性；自身免疫性肝病谱均阴性；腹部B 超：肝囊肿；慢性胆囊炎声像图；双肾囊肿。腹部CT平扫：肝囊肿，肝内钙化灶；胆囊壁略增厚。入院后考虑黄疸伴肝损伤原因为以下两点：①肿瘤转移致梗阻性黄疸：腹部CT 及B 超均未提示明显梗阻，可排除梗阻性黄疸。②药物性肝损伤：结合中华医学会肝病学分会的《药物性肝损伤诊治指南》[2]，考虑患者有应用肝损伤药物史，完善相关辅助检查后计算RUCAM评分7 分（很可能），诊断为胆汁淤积型药物性肝损伤。入院后给予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸及人血白蛋白等综合保肝治疗。治疗1 周复查肝功能持续恶化，自2020 年4 月3 日开始加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）40 mg，每日1 次静脉滴注以减轻肝脏炎症，6 d 后胆红素迅速下降，糖皮质激素改为甲泼尼龙片（美卓乐）32 mg，每日1 次晨起顿服，后美卓乐逐渐减量好转出院，随访患者肝功未在有波动。治疗过程中肝功能相关指标见表1。

表1 治疗过程中肝功能相关指标变化

2 讨论

基于受损靶细胞类型分类，DILI 可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型[3]。最近一项旨在确定中国大陆DILI 发生率和原因的回顾性研究发现在中国大陆25 927 例DILI 的病例中，胆汁淤积型、肝细胞损伤型及混合型三者比例分别为20.31%、51.39%、28.30%[4]，老年患者受基础疾病影响，胆汁淤积型和混合型比例较高。胆汁淤积型药物性肝损伤的特点是肝脏和血清中胆红素及胆汁酸水平升高，胆汁酸在高浓度时具有细胞毒性，内源性疏水性胆汁酸如鹅去氧胆酸、石胆酸等在肝内堆积阻碍线粒体呼吸和电子传递过程，导致肝细胞炎症[5]。

替莫唑胺是一种咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，常用于治疗成人胶质细胞瘤和间变性星形细胞瘤[6]。常见不良反应为脱发，便秘，呕吐，头疼等，少数使用替莫唑胺的患者可出现肝损伤[7]，近年来有多项研究报道替莫唑胺可引起胆汁淤积型肝损伤甚至肝衰竭。Mason 等[8]报道了1 例胶质母细胞瘤患者在口服替莫唑胺后出现黄疸及肝功能损伤，肝脏穿刺活检提示为急性胆管消失综合征。Bonkovsky 等[9]研究了363 例药物性肝损伤患者，26 例患者经肝活检证实存在小胆管的破坏及消失，表现为严重胆汁淤积型肝炎。总结发现导致胆管消失的药物包括阿莫西林/克拉维酸3 例，替莫唑胺3 例，各种中药产品3 例，阿奇霉素2 例及15 种其他药物。安罗替尼是我国自主研发的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，上市时间较短，主要用于非小细胞肺癌、腺泡状软组织肉瘤的靶向治疗。其最常见的不良反应为手足皮肤反应、高血压、蛋白尿及转氨酶升高等[10]，但目前尚未报道经病理证实的严重胆汁淤积性肝损伤病例。

本文患者应用替莫唑胺联合安罗替尼治疗后出现胆汁淤积型肝损伤，加用糖皮质激素后胆红素迅速下降，提示糖皮质激素在改善胆汁淤积中起重要作用。糖皮质激素具有强大的抑制免疫及抗炎作用，目前已有大量临床研究证实了糖皮质激素在药物性肝损伤中的治疗作用[11-16]，对于黄疸进展较快、有重症倾向的药物性肝损伤患者，在无激素禁忌证的情况下及早应用糖皮质激素并根据治疗反应调节剂量和疗程，可获得良好的治疗效果[14]。最近一项研究[17]表明糖皮质激素可减轻肝脏炎症，提高药物性损伤患者生存率，强烈建议患有高胆红素血症（TBil＞243 mol/L）的严重药物性肝损伤患者短期使用糖皮质激素以抑制阻断免疫反应，逆转病情。其作用机制可能为[18]：①减少炎症因子表达及诱导炎症细胞凋亡，减轻肝脏及毛细胆管的炎症反应，改善胆汁的排泄并延缓肝纤维化；②增进胆汁内有机阴离子水平，从而降低胆红素水平，促使黄疸消退；③稳定溶酶体膜，减少有毒物质对肝脏的损害；④胆汁淤积可抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴从而减少糖皮质激素的分泌[19]，补充糖皮质激素可提高机体应激能力从而促进肝功能恢复。但是也有研究报道应用糖皮质激素后并不能改善患者预后[20]，甚至加重药物诱导的胆汁淤积[21]且糖皮质激素应用过程中亦可出现各种不良反应[22]，如感染、骨质疏松和消化道出血等，限制了临床应用。目前糖皮质激素对DILI 的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，我国药物性肝损伤诊疗指南指出[2]糖皮质激素宜用于超敏或自身免疫征象明显且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显的患者，并应充分权衡治疗收益后应用。

通过对该患者诊疗的思考及相关文献的复习，总结经验如下：①替莫唑胺作为一种具有抗肿瘤活性的烷化剂，偶可引起严重胆汁淤积性肝病甚至胆管消失综合征，需引起临床重视；②药物性肝损伤处于胆汁淤积期若常规应用保肝药物效果不佳时，在排除禁忌证情况下可谨慎应用糖皮质激素以减轻肝脏炎症，促进黄疸消退从而改善患者预后。