我院47例注射用脂溶性维生素(Ⅰ)不良反应回顾性分析

周艳琴，左益檠，王静宇，徐世希，陈碧

(1.郴州市第一人民医院，湖南郴州 423000；2.南华大学医院管理研究所，湖南郴州 423000)

注射用脂溶性维生素(Ⅰ)为肠外营养不可缺少的组成部分之一，用以满足儿童每日对脂溶性维生素的生理需要，其主要组分为维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1，辅料为乙醇、吐温80、吐温20、甘露醇。随着注射用脂溶性维生素(Ⅰ)在临床广泛使用，其不良反应也屡见报道[1-2]。本文通过对郴州市第一人民医院上报至国家药品不良反应监测系统中47例注射用脂溶性维生素(Ⅰ)药品不良反应(ADR)进行回顾性统计分析，探讨其所致ADR的一般规律及特点，为临床用药提供参考，促进合理用药。

1 资料和方法

检索2010年1月至2019年12月我院上报至国家药品不良反应监测系统中注射用脂溶性维生素(Ⅰ)ADR，共47例，应用Excel软件，对发生ADR患儿的年龄、性别、原发疾病、药物的使用情况、ADR类型、临床转归、发生时间、累及系统/器官及临床表现等进行回顾性统计分析。

2 结果

2.1 发生ADR患儿的年龄、性别

2010年1月至2019年12月我院上报至国家药品不良反应监测中心注射用脂溶性维生素(Ⅰ)ADR共 47例，其中男23例，女24例；发生ADR的患儿，最小年龄3个月，最大年龄7岁，例数最多的年龄段为1～3岁，共24例(51.06%)。见表1。

表1 发生ADR患儿年龄与性别分布情况

2.2 原患疾病

47例ADR报告中，原患疾病主要涉及消化系统疾病(26例，占55.32%)、呼吸系统疾病(16例，34.04%)、过敏性疾病(3例，6.38%)及其他疾病(2例，4.26%)，其中最多的为消化系统疾病。

2.3 用法用量及合并用药情况

47例ADR报告都采用静脉滴注的方式给药，绝大多数患儿注射用脂溶性维生素(Ⅰ)使用剂量在说明书推荐剂量范围内，其中有12例(25.53%)超剂量用药。47例ADR中38例未联用其他药物，9例有合并用药。

2.4 ADR发生的时间

47例ADR均为第一次用药，最短发生时间为1 min，最长时间为120 min，绝大多数发生于30 min内，其中 0～5 min 11例(23.40%)，5～10 min 19例(40.43%)，10～30 min 14例(29.79%)，>30 min 3例(6.38%)。

2.5 ADR累及的系统-器官及主要临床表现

47例ADR报告涉及不良反应临床表现79例次，累及皮肤及其附件、胃肠系统、全身等多个系统和器官。累及最多的系统-器官为皮肤及其附件，共25例次，占总数的31.65%，常见表现为紫绀(17例)和皮疹(16例)。见表2。

表2 ADR累及的系统-器官及主要临床表现

2.6 ADR报告类型与预后

47例ADR报告中，一般类型39例(82.98%)，严重类型8例(17.02%)。大多数患儿ADR严重程度较轻，预后良好，其中27例(57.45%)好转，20例(42.55%)痊愈。

3 讨论

3.1 ADR的发生与患者个体因素的关系

本次调查发生ADR的患者皆为儿童，与注射用脂溶性维生素(Ⅰ)的适应证人群相关，说明书规定本品适用于11岁以下儿童及婴儿。发生ADR的47例患儿，男23例，女24例，男女比例相当，说明该药物的ADR发生率与患者性别无明显相关性，与胡东梅等[3]报道一致。发生ADR的患儿年龄为3个月～7岁，1～3岁例数最多，占总数51.06%，提示临床医务人员应关注小儿尤其是婴幼儿使用注射用脂溶性维生素(Ⅰ)发生ADR的风险。

3.2 ADR与原患疾病的关系

根据原患疾病分析，47例ADR涉及最多的为消化系统疾病，占55.32%，这与注射用脂溶性维生素(Ⅰ)的适应证相关。消化系统疾病患儿存在消化吸收障碍，肠内营养可能不能完全满足患者需求，需使用肠外营养补充。但是仍有44.68%患儿存在超适应证用药情况，比如呼吸道感染、过敏性疾病患者，通常能够正常进食，且病程描述过程并未提及患者有营养风险或有胃肠道功能障碍，并无肠外营养支持的指征。临床的超适应证用药现象可能会导致临床用药风险和不良反应的发生率增加[4]。

3.3 ADR与用法用量的关系

注射用脂溶性维生素(Ⅰ)用法用量为每日每千克体质量1/10瓶，每日最大剂量1瓶，使用前在无菌条件下，用注射器取2 mL注射用水注入瓶中，缓慢振摇至冻干粉溶解，加入到100 mL或以上的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中输注，并在24 h内用完。亦可与注射用水溶性维生素联合使用。本次调查病例绝大多数使用剂量在说明书推荐剂量范围内，仍有12例(25.53%)超剂量用药。儿童药物代谢酶分泌较少，肾功能发育并不完善，导致体内药物清除能力差[5]，超剂量容易引发不良反应，增加临床用药风险[6]。本次调查病例均为静脉滴注，由于静脉滴注是药物直接进入血液，作用迅速，受多方面因素的影响，如配液的环境是否达到洁净标准，静脉注射剂的pH、渗透压、微粒、内毒素、药物配伍的合理性、使用过程中的滴速等均可能引发ADR[7]。虽然本次调查的47例ADR未描述配制方法及滴速，但是有报道输液稀释度不够，浓度过高、滴速过快也能导致ADR[8]。注射用脂溶性维生素(Ⅰ)中维生素A及D对光敏感，在药物储存、配制及输注过程中可造成药物性质不稳定，易导致ADR[9]。此外47例ADR中9例有合并用药，合并用药将增加ADR的发生率[10]。在临床用药过程中，医师应该严格把握用药剂量、选择合适的溶媒和溶媒体积以及尽量避免不必要的联合用药，护师在配药过程要严格遵守说明书要求、在用药过程中严格控制滴速，减少诱发ADR的因素，保证用药安全。

3.4 ADR与用药时间关系

47例ADR都发生在第一次用药过程中，发生时间为用药2 h内，其中44例发生于30 min内，表明注射用脂溶性维生素(Ⅰ)所致ADR可发生于整个用药过程中，尤其是用药的前30 min，提示临床医护人员应注意观察患者的整个用药过程，特别是患者用药过程中前 30 min 内的临床反应，及时发现并对症处理，避免严重ADR的发生。

3.5 ADR临床表现与原因分析

47例ADR可累及全身多个器官，最多的系统/器官为皮肤及其附件损害，其次为心血管系统损害，最常见的临床表现为紫绀和皮疹。2018年前注射用脂溶性维生素(Ⅰ)说明书载明不良反应为偶见体温上升和寒颤，经6～8周输注后，可能出现血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素升高。目前文献中关于注射用脂溶性维生素(Ⅰ)不良反应临床表现的报道多为过敏性休克[11-12]或严重过敏反应[2]，也有报道累及其他系统，如胡东梅等[3]针对51例注射用脂溶性维生素(Ⅰ)严重不良反应回顾性分析报道显示，ADR可累及全身各个器官或系统，主要累及循环系统和呼吸系统，其次是全身性损害。由于新的不良反应不断被报道，中国食品药品监督管理总局(CFDA)2017年发布了《关于修订注射用脂溶性维生素(Ⅰ)等5个品种说明书的公告(2017年第140号)》，不良反应项增加的内容主要包括全身性损害、皮肤及其附件损害、胃肠损害、呼吸系统损害、心血管系统损害、免疫功能紊乱、感染和神经系统损害等[13]。注射用脂溶性维生素(Ⅰ)说明书已进行相关修改。药品生产企业应定期根据文献报道及收集的不良反应报告对说明书进行相关修订，提醒临床用药风险，促进临床安全用药。

注射用脂溶性维生素(Ⅰ)作为复方制剂，其不良反应的发生原因与主要成分以及辅料相关。维生素K1作为抗原，可刺激机体产生特异性抗体，导致机体处于过敏状态，当患儿再次接触类似物质时，即可引起过敏性反应[2]。有研究报道维生素K1注射液ADR累及全身多个系统/器官，最常见的是皮肤及其附件损害如皮疹和全身性反应，如紫绀、面色改变[14]。同时，辅料中的吐温80为非离子表面活性剂，也可能成为引起不良反应的因素之一。有报道[15]注射用吐温80在临床应用中可诱发溶血、急性超敏反应、外周神经毒性、抑制P-糖蛋白活性以及肝毒性等不良反应。此外，使用甘露醇也会引起一定的不良反应，如水和电解质紊乱、寒颤发热、排尿困难、过敏性皮疹、荨麻疹、呼吸困难等，外渗还可导致组织水肿及皮肤坏死[16]。临床在用药过程中，不仅要熟知药品成分可能导致的不良反应，也要关注其辅料可能导致的不良反应。

3.6 报告类型与预后

由于本次调查中累及的系统/器官多为皮肤及其附件，不良反应严重程度较轻，损伤较小，经过对症治疗全部好转或者痊愈。

综上所述，为减少注射用脂溶性维生素(Ⅰ)ADR的发生，临床在用药过程中应注意：(1)加强合理用药，避免超说明书用药如超适应证、超剂量等用药，避免无循证依据的联合用药等。(2)加强用药监护，用药期间应该注意观察患者用药反应，尤其是首次用药的前 30 min。虽然本次调查的病历中ADR反应较轻，多为皮肤及其附件损害，但相关文献报道主要涉及了过敏性休克或严重过敏反应，在用药的过程中要尤为注意。此外，不仅要重视药品本身的不良反应，同样不能忽视辅料的不良反应。(3)加强信息沟通，药品生产企业应不断完善药品说明书，确保临床用药安全。