补肾活血汤治疗老年慢性失眠症疗效观察

刘剑锋,孟凡萍，金国华，刘增雪，周一心

(1. 上海中医药大学附属第七人民医院，上海 200137；2. 上海市浦东新区疾控中心，上海 200137)

失眠在祖国传统医学中可以归于“不寐病”的范畴，在《内经》中又称“不得卧”“目不瞑”。失眠是指人们在有充裕的睡眠时间和适合的睡眠环境下，却因入睡困难，易醒或者醒后难以再次入睡而导致的睡眠时间不足，睡眠质量变差，并且影响日间工作、学习和社交等功能的一种主观体验。失眠分为一般人群失眠和特殊人群的失眠，老年人的失眠属于后者。在失眠所表现症状的基础上，老年人失眠也会表现出睡眠时间的缩短、节律紊乱，以及片段睡眠等[1]。随着我国老龄化趋势愈发严重，失眠已成为老年人群中的常见病之一。有研究发现约有50%的老年人受到不同程度失眠的困扰[2]。老年人长期失眠不仅会导致焦虑抑郁，同时也是慢性疾病发生或加重的重要因素。本研究根据古人总结的“顽疾多血瘀”的治疗经验，采用补肾活血汤治疗老年慢性失眠症，以期明确其疗效及安全性，为以后临床推广应用补肾活血汤治疗老年慢性失眠提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断参照ICSD-3[3]中关于慢性失眠的诊断标准：①入睡困难或睡眠维持困难、过早觉醒；②有充足的睡眠时间和合适的睡眠环境；③日间功能受损；④失眠>3个月且频率≥3次/周。中医诊断标准参考《中医病证诊断疗效标准》[4]、《中医内科学》[5]关于不寐病、肾虚血瘀证型的辨证标准：症见入寐困难，夜寐易醒，彻夜难寐，心烦郁闷，胸脘胀痛，眼眶晦暗，耳鸣脑响，面部色斑，腰膝酸软，潮热自汗，夜尿频多，舌质紫暗，脉细涩。

1.2纳入标准 ①符合以上诊断标准；②年龄60～75岁；③病程≥3个月；④患者签署知情同意书。

1.3排除标准 ①由疼痛、发热或其他外界原因引起的失眠者；②肝、肾功能异常者；③慢性疾病控制不良者；④精神病患者；⑤药物或酒精引起的失眠者；⑥汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分≥14分；⑦汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17项)评分≥18分；⑧其他睡眠障碍引起的失眠；⑨既往服用苯二氮类药物正规治疗无效者。具有上述任何一项即不纳入研究。

1.4剔除标准 ①自行退出研究者；②不接受分组或者不接受药物治疗者；③治疗期间服用其他催眠类药物者；④服用药物后出现不良反应者。

1.5一般资料 所有研究对象均为2018年7月—2019年7月在上海市第七人民医院神经内科及失眠专病门诊就诊的老年失眠患者，共纳入符合纳入标准的患者92例，采用统计软件编程产生随机序列号将患者随机分成治疗组和对照组，每组各46例。研究过程中共脱落9例。其中治疗组完成研究42例，男14例，女28例；年龄(66.3±4.4)岁；病程(14.79±4.22)个月。对照组完成研究41例，男19例，女22例；年龄(66.7±4.4)岁；病程(15.32±4.63)个月。2组间性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经上海市第七人民医院医学伦理委员会审查通过(2019-7th-HIRB-006)。

1.6治疗方法 治疗组给予补肾活血汤治疗，原方由桃仁10 g、红花6 g、川芎10 g、生地黄12 g、当归15 g、五味子6 g、牛膝15 g、益智仁10 g、仙灵脾10 g组成，在原方基础上根据患者的个人症状加味，加味药物不超过3味(加味药物不具有安神功效)。中药均来自上海市第七人民医院中药房，水煎取汁400 mL，分2袋各200 mL，早晚饭后0.5 h各服1袋，疗程为6周。对照组给予艾司唑仑片 (上海上药信谊生产，国药准字H31021534，规格：1 mg/片)每晚睡前15 min口服，1 mg/次，疗程为6周。

1.7观察指标

1.7.1匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)评分 该量表主要对患者入睡时间，睡眠的时间、质量、效率、障碍以及催眠药物的使用频率、日间功能受损情况进行评估，评分范围为0～21分，评分越高则代表睡眠质量越差。

1.7.2SPIEGEL睡眠自评量表评分 该量表包括入睡时间、睡眠时长、深浅、夜醒频率、做梦情况、醒后感受6项，总分范围为0～42分，评分≥12分为失眠症。失眠症程度:≥12分为轻度失眠症，≥18～24分为中度失眠症，≥24分为重度失眠症。

1.7.3HAMD-17量表评分 该量表共17个条目，主要对患者焦虑、躯体化症状、认知受损、体重、迟缓、睡眠障碍6个因子进行评估，满分50分。≥24分可能为严重抑郁，≥17分可能是中度抑郁，≥7分可能是轻度抑郁；<7分则没有抑郁症状。该研究主要观察评分<17分的失眠患者。

1.7.4HAMA量表评分 该量表共14个项目，主要对患者躯体和精神因素引起的焦虑进行评估。≥29分可能为严重焦虑；≥21分肯定有明显焦虑；≥14分肯定有焦虑；≥7分可能有焦虑；<7分没有焦虑症状。该研究主要观察评分<14分的失眠患者。

1.7.5治疗效果

1.7.5.1临床疗效 根据PSQI评分减分率制定临床疗效评价标准。PSQI减分率(%)=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。临床痊愈： 失眠症状基本消失，减分率≥75%；显效： 失眠症状明显好转，50%≤减分率<75%；有效：失眠症状有一定改善，25%≤减分率<50%；无效：失眠没有改善，减分率<25%。

1.7.5.2中医证候疗效 根据2012年版《中医病证诊断疗效标准》[4]及《中药新药临床研究指导原则》[6]、中医证候评分减分率制定中医证候疗效评价标准。中医证候评分减分率(%)=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。临床痊愈：主诉与伴随的症状基本消失，减分率≥95%；显效：主诉与伴随的症状大部分消失，70%≤减分率<95%；有效：主诉与伴随的症状部分消失，30%≤减分率<70%；无效：主诉与伴随症状无明显改变，减分率<30% 。

1.7.6安全性指标 监测2组患者治疗前后的肝、肾功能指标，以对药物的安全性进行及时评价。

2 结 果

2.1PSQI评分比较 2组治疗后各时间点的PSQI评分均明显低于治疗前(P均<0.05)。治疗2周后治疗组PSQI总分明显高于对照组(P<0.05)，治疗4周后2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗6周后治疗组PSQI总分明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组老年慢性失眠症患者治疗各时间点PSQI评分比较分)

2.2SPIEGEL评分比较 2组治疗后各时间点的SPIEGEL评分均明显低于治疗前(P均<0.05)。治疗2周后治疗组SPIEGEL评分明显高于对照组(P<0.05)，治疗4周后2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗6周后治疗组SPIEGEL评分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组老年慢性失眠症患者治疗各时间点SPIEGEL评分比较分)

2.3HAMD-17评分比较 2组治疗后各时间点的HAMD-17评分均明显低于治疗前(P均<0.05)。治疗2周后2组HAMD-17评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周和6周后治疗组HAMD-17评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组老年慢性失眠症患者治疗各时间点HAMD-17评分比较分)

2.4HAMA评分比较 2组治疗后各时间点的HAMA评分均明显低于治疗前(P均<0.05)。治疗2周、4周后2组HAMA评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗6周后治疗组HAMA评分明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组老年慢性失眠症患者治疗各时间点HAMA评分比较分)

2.5临床疗效比较 治疗组临床痊愈0例，显效15例，有效25例，无效2例，总有效率为95.2%；对照组临床痊愈0例，显效4例，有效34例，无效3例，总有效率为92.7%。2组临床疗效比较差异无统计学意义(Z=0.49，P=0.627)。

2.6中医证候疗效比较 治疗组临床痊愈0例，显效6例，有效32例，无效4例，总有效率90.5%；对照组临床痊愈0例，显效0例，有效29例，无效12例，总有效率70.7%。2组中医证候疗效比较差异有统计学意义(Z=2.27，P=0.023)，治疗组明显优于对照组。

2.7安全性比较 在整个治疗期间没有发现患者出现特殊不适反应情况，2组患者治疗期间肝、肾功能未发现异常。

3 讨 论

现代医学认为失眠与焦虑、抑郁之间的发生存在着一定的相关性。郝淑芹等[7]和刘平等[8]采用PSQI与HAMD、HAMA量表对失眠患者进行评估，分析显示PSQI与HAMD、 HAMA评分呈正相关，提示失眠与焦虑、抑郁的发生有一定关系，且老年人伴发焦虑、抑郁的概率较高。

现代医学认为引起老年人失眠的因素不仅包括生理和心理因素，还与环境改变、自身疾病、生活习惯的变化等有着密切的关系。现在还不能对其发病机制作出明确的解释，目前的研究与假设大多围绕睡眠-觉醒周期来开展。现代医学认为大脑中分泌的褪黑素与睡眠有所联系[9]，近些年被证实与睡眠相关的还包括有5-羟色胺(5-HT)和脑源性神经生长因子(BDNF)等生物学指标[10-11]；此外，下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节紊乱与失眠的发生可能密切相关。根据这些机制，人们在临床上开发了治疗失眠的新型药，如褪黑素类受体激动剂，此类药物虽效果较好，不良反应小，但价格昂贵，目前国内临床应用较少。药物治疗是现代医学治疗和缓解失眠常用的手段，当前常用的药物以苯二氮类受体激动剂(BZRAs)为主，这些药物见效快，可以达到迅速减轻失眠病情的目的，所以临床较为常用。但苯二氮类药物会改变睡眠结构，长期服用易成瘾，产生宿醉效应，增加老年人跌倒的风险，甚至会造成认知功能受损[12]。

中医治疗失眠早有记载，古代医家从中总结出了十分丰富的经验。中医治疗以从整体进行辨证施治为基本理念。失眠在祖国传统医学中可以归于“不寐病”的范畴，轻者主要表现为入寐困难、夜寐易醒，严重者甚则彻夜难寐。《难经》记载：“老人血气衰，肌肉不滑，荣卫之道涩，故昼日不能精，夜不得寐也。故知老人不得寐也。”《灵枢·营卫生会》中记载：“老者气血衰，肌肉枯，气道涩，五脏之气相搏，故营气衰少，而见卫气伐于内，此昼不精，夜不瞑矣。”从这些经典中可以得出营卫气血虚衰是造成老年人不寐的首要病因，脏腑虚损，痰、瘀是导致老年人不寐的主要病理因素，情志因素多为诱发老年人不寐的关键原因[13]。

补肾活血汤是以经验方“血府逐瘀汤”作为选方基础，根据多年临证经验加减而来。王清任在《医林改错·血府逐瘀汤所治症目》中记载“夜不能睡，用安神养血药治不效者，此方若神”。补肾活血方中以桃仁、红花作为君药，两药配伍使用以行破血行滞、活血祛瘀之功效；选用桃仁、红花依据是因为临床上所见老年慢性失眠患者一般病程较长，症状较重，患者处于一个长期睡眠不足的状况，根据中医“急则治其标”的治疗原则，治疗的关键是首先要进行活血化瘀以改善患者所表现出来的血瘀证候，如眼眶晦暗、面部色斑等；药理研究发现桃仁、红花提取物具有增强血流流动及抗凝等作用[14-15]。不寐的基本病机总的来说是归于阴阳失交，老年人因年迈体虚，阴阳亏虚从而导致不寐，辅以仙灵脾、益智仁补肾助阳，生地滋阴补肾，阴阳同补以调整脏腑之间的阴阳平衡；研究发现仙灵脾、益智仁有抗衰老，增强记忆力等作用，同时仙灵脾具有增强下丘脑-垂体-肾上腺轴系统激素分泌的功能[16-17]。当归为补血圣药，选用当归是为了防止活血化瘀过度以致的伤血；研究发现其提取物有改善血液流变性等作用[18]。选用枳壳、柴胡以疏肝行气，川芎活血行气，气行则血行，三者既可以助君药发挥活血化瘀的功效，又可疏肝理气，缓解患者因长期失眠引起的心烦郁闷等症状；药理学研究发现枳壳提取物有抑制血栓形成的作用；川芎提取物有扩张血管、抗凝血的作用；柴胡有着一定的中枢抑制作用[19-21]。牛膝长于引血下行，配伍使用亦可助君药活血化瘀；其提取物有抗衰老、增强免疫功能等作用[22]。五味子、酸枣仁为安神类药物，主要发挥宁心安神的功效，配伍使用可以缓解患者的失眠症状；研究发现酸枣仁、五味子提取物可以起到抑制中枢兴奋、镇静催眠的功效[23-24]。以上诸药合用，共同起到补虚泻实的作用，改善因肾虚血瘀引起的证候表现。

本研究从多个评价指标对补肾活血汤与艾司唑仑治疗老年慢性失眠疗效进行了对比，结果发现对照组短期治疗可明显降低PSQI总分、SPIEGEL评分，治疗组中长期治疗PSQI总分、SPIEGEL评分减分更为明显，治疗4周、6周后治疗组降低HAMD-17评分效果与对照组相比较优越，治疗6周后治疗组降低HAMA评分的效果比对照组优越；治疗组中医证候疗效优于对照组。提示艾司唑仑起效较快，但改善中医症状的效果劣于补肾活血汤；补肾活血汤中长期缓解患者失眠症状效果较好，其临床疗效与中医证候疗效均较好，且可明显改善老年失眠患者伴有的焦虑、抑郁情绪。研究还发现补肾活血汤有着较好的安全性，可以推荐用于治疗老年慢性失眠症。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。