MFAP4与房颤射频消融术后复发及临床结果的相关性研究

张先林，胡翔稳，路 桥，张叶韵，黄宇理，宣 玲，史晓俊，王洪巨，张 恒

（蚌埠医学院 1.第一附属医院心血管内科，2.临床医学院，安徽 蚌埠 2 43000）

心房颤动（简称房颤）是临床上一种常见的心律失常，随着年龄的增长发病率呈上升趋势［1，2］，对人类健康造成严重的威胁。目前导管消融术已经成为房颤治疗的重要方式，主要行环肺静脉隔离术式［2，3］，而且手术率逐年增加［4］，但术后仍存在较高的复发率，目前术后复发的具体机制尚不明确，仍在推理研究中［5］。微纤维相关蛋白4（microfibrillar-associated protein 4，MFAP4）是细胞外基质的一种亚组成员，能作为配体参与细胞间识别黏附和细胞间的生物化学相互作用，参与弹性纤维的形成［6］。笔者前期研究发现房颤患者中血浆MFAP4水平明显升高，而且在持续性房颤中最显著，MFAP4与心房纤维化及左心房重构相关［7］。本文旨在探讨MFAP4与房颤射频消融术后复发及临床结果的相关性，更好地指导房颤射频消融术后的治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年12月～2020年1月我科住院的房颤患者101例资料，均进行了射频消融术治疗，年龄39～82岁，其中阵发性房颤63例，持续性房颤38例。所有患者符合心房颤动的相关指南诊断标准，术前均接受经食道心脏超声检查排除左心房及左心耳血栓［2，3，8］。术后进行定期随访至10～12个月，平均（11.91±0.38）个月。房颤复发定义为射频消融术3月后发生的房颤/房扑/房速，持续时间≥30 s［8］。术后复发21例为复发组（其中阵发性房颤11例患者复发，复发率17.46%；持续性房颤10例患者复发，复发率26.32%），平均（62.52±10.18）岁，男性17例，女性4例，吸烟5例，高血压9例，冠心病6例，脑梗死2例，心衰3例；未复发80例为未复发组，平均（61.45±10.00）岁，男性49例，女性31例，吸烟12例，高血压32例，冠心病13例，脑梗死11例，心衰10例。两组的一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均具有可比性。入选标准：症状明显，抗心律失常药物治疗效果不佳的阵发性及持续性房颤患者。排除标准：风湿性心脏瓣膜疾病及瓣膜置换术后、存在抗凝禁忌、严重肝肾功能不全、未控制的甲状腺疾病、急性心脑血管意外、恶性肿瘤、严重感染、预期寿命小于1年及依从性差者。本研究患者或家属均充分沟通，签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆MFAP4、TGF-β1水平。术前充分评估患者血常规、凝血功能、生化常规、甲状腺功能、12导联心电图、心脏彩超等相关检查，无手术禁忌证后所有入选者均接受三维标测系统（CARTO或EnSite-Nav X）指导下房颤射频消融手术治疗，导管消融术式使用环肺静脉电隔离术，持续性房颤视具体情况可能同时消融肺静脉上部的顶部线、肺静脉下部的底部线或碎裂电位等，消融终点为肺静脉与左心房双向电阻滞。手术结束时依然为房颤者于体外行电复律转复为窦性心律。另有两例持续性房颤患者同时行左心耳封堵术。术后在医生指导下规范服用抗凝剂、抗心律失常药物及胃黏膜保护剂等［8，9］。

1.2.2 随访及观察指标 电话或门诊随访所有患者出院后情况，患者于出院后分别于术后1、3、6、12个月及以后每年复查心电图或动态心电图、心脏彩超，出现心悸症状时立即复查心电图或动态心电图。比较MFAP4、TGF-β1、低密度脂蛋白（LDL）、BMI以及心脏彩超指标［左心房内径（LAD）和左心室射血分数（LVEF）］，主要的心脑血管事件（与房颤相关的再入住本院或外院、心衰、心源性死亡、新发脑血管意外等），影响房颤射频消融术后复发的危险因素等。

1.3 统计学处理

使用SPSS 20.0统计软件包。正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，多组比较采用方差分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。各指标的相关性使用Person分析，房颤射频消融术后复发的危险因素分析采用Logistic回归，绘制受试者工作曲线（ROC）判断MFAP4的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组相关指标比较

复发组与未复发组在CHA 2DS2-VASc评分、LDL比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但复发组MFAP4、TGF-β1水平、LAD、BMI均超过未复发组（P＜0.05），复发组LVEF低于未复发组（P＜0.05），而且阵发性房颤及持续房颤术后复发患者MFAP4、TGF-β1水平、LAD均超过本组内未复发患者（P＜0.05），阵发性房颤及持续房颤术后复发患者LVEF稍低于未复发患者，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1、2。

表1 两组相关指标比较（±s）Tab 1 Comparison of related indicators between the two groups（±s）

表1 两组相关指标比较（±s）Tab 1 Comparison of related indicators between the two groups（±s）

n组别未复发组复发组t/χ2 P 80 21 CHA 2DS2-VASc评分2.00±1.75 2.05±1.49 0.114 0.909 MFAP4(ng/mL)17.09±2.69 24.80±6.06 8.643 0.000 TGF-β1(ng/mL)34.83±15.70 68.30±17.86 8.446 0.000 BMI(kg/m2)23.64±2.03 26.53±2.21 5.698 0.000 LAD(mm)34.68±5.29 42.81±6.75 5.911 0.000 LVEF(%)58.65±6.32 54.57±9.24 2.329 0.022 LDL(mmol/L)2.32±0.69 2.10±0.71 1.297 0.198

2.2 MFAP4与各指标的相关性分析

Pearson相关性分析结果，MFAP4与TGF-β1正相关（r=0.566，P=0.000），与BMI正相关（r=0.464，P=0.000），与LAD正 相 关（r=0.557，P=0.000）。

2.3 房颤射频消融术后复发危险因素Logistic回归分析

校正BMI、LVEF等因素后，Logistic回归分析房颤射频消融术后复发独立危险因素有MFAP4［HR=1.494，95%CI（1.099～2.031），P=0.010］、TGF-β1［HR=1.081，95%CI（1.028～1.137），P=0.003］、LAD［HR=1.192，95%CI（1.006～1.413），P=0.042］。

2.4 MFAP4预测房颤射频消融术后复发预测价值

经ROC曲线分析显示，MFAP4预测房颤射频消融术后复发的ROC曲线下面积0.888（P=0.000），取最佳截断值19.295 ng/mL，其敏感性77.3%，特异性77.2%，见图1。

图1 MFAP4预测房颤射频消融术后复发的ROC曲线图Fig 1 ROC cur ve of M FAP4 in pr edicting r ecurr ence of AF after RFCA

2.5 两组主要心脑血管不良事件比较

随访结果显示，复发组术后再入住本院或外院4例，未复发组2例，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时，复发组总心脑血管不良事件8例，未复发组4例，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 阵发性房颤与持续性房颤亚组中相关指标比较（±s）Tab 2 Comparison of related indicators between the paroxysmal and persistent AF subgroups（±s）

表2 阵发性房颤与持续性房颤亚组中相关指标比较（±s）Tab 2 Comparison of related indicators between the paroxysmal and persistent AF subgroups（±s）

注：PAF为阵发性房颤；PerAF为持续性房颤；与PAF未复发组比较，*P＜0.05；与PAF复发组比较，#P＜0.05；与PerAF未复发组比较，ΔP＜0.05。

LVEF(%)60.13±5.54 56.82±10.47 55.89±6.85*52.10±8.69*5.058 0.003组别PAF未复发组PAF复发组PerAF未复发组PerAF复发组n 52 11 28 10 FP MFAP4(ng/mL)16.18±2.24 23.16±4.99*18.81±2.66*#26.61±6.86*#Δ 33.926 0.000 TGF-β1(ng/mL)30.14±14.67 65.06±19.85*43.55±13.92*#71.87±15.63*Δ 32.053 0.000 BMI(kg/m2)23.19±2.10 26.19±2.46*24.48±1.59*#26.90±1.96*Δ 14.225 0.000 LAD(mm)32.79±4.03 39.09±6.98*38.18±5.61*46.90±3.41*#Δ 27.752 0.000

表3 两组主要心脑血管事件比较［n(%)］Tab 3 Comparison of cardio⁃cerebral vascular events be⁃tween the two groups［n(%)］

3 讨论

当今随着医疗水平不断进步，人口老龄化趋势不断加剧，随着年龄增长心房颤动的发病率呈上升趋势［10，11］。房颤主要的危害是缺血性脑卒中和体循环动脉栓塞，具有较高的致残性及致死性［2，8］，并带来巨大的社会经济负担和医疗费用［12］。由于药物治疗房颤的效果有限，以及药物的相关副作用导致患者不能坚持服药，因此导管射频消融术越来越成为治疗房颤的重要手段。目前国内外的房颤相关指南均表明，对于使用抗心律失常药物仍存在症状的阵发性房颤患者，均推荐房颤导管消融治疗（IA类指针）［2，8］。但目前仍存在术后高复发率，这会严重困扰着医生及患者对房颤治疗的选择，所以评估房颤消融治疗术后复发的危险因素及更好地指导术后治疗是临床上亟待解决的问题。

微纤维相关蛋白4（microfibrillar-associated protein 4，MFAP4）是一种细胞外基质的蛋白，能作为配体参与细胞间识别黏附和细胞间的生物化学相互作用，参与弹性纤维的形成［6，13］。有研究者采用实时定量PCR分析发现MFAP4 mRNA在心脏中高表达，通过组织病理学检查发现MFAP4蛋白主要表达于弹力纤维中［14］。笔者前期研究发现房颤患者中血浆MFAP4水平明显升高，而且在持续性房颤中最显著，并通过动物实验及组织病理学进一步验证了MFAP4与心房纤维化相关［7］。Moteleb等［15］研究表明左心房纤维化是经肺静脉电隔离术后房颤复发的独立危险因素［OR=10.71，95%CI（1.05～109.78），P=0.046］。转 化 生 长 因 子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在心房纤维化和结构重构中起着核心的作用，由心肌细胞和成纤维细胞分泌，具有促进细胞外基质TGF-β1沉积作用［16］，同时结构重构的直观表现为心房扩大［8］。有研究报道血浆TGF-β1水平是阵发性房颤射频消融术后复发的主要的独立危险因素［OR=1.14，95%CI（1.11～1.17），P=0.02］［17］。

本研究显示复发组MFAP4、TGF-β1水平、左心房内径（LAD）、体重指数（BMI）均超过未复发组（P＜0.05），复发组左心室射血分数（LVEF）低于未复发组（P＜0.05），而且阵发性房颤及持续房颤术后复发患者MFAP4、TGF-β1水平、LAD均超过本组内未复发患者（P＜0.05），均提示复发组心房纤维化及结构重构可能更严重，更易于房颤的触发和维持，而且肥胖也会增加房颤发生的危险［18］。MFAP4与TGF-β1、LAD呈正相关关系（P＜0.05）。Logistic回归分析房颤射频消融术后复发独立危险因素有MFAP4、TGF-β1、LAD。经ROC曲线分析显示，MFAP4预测房颤射频消融术后复发的ROC曲线下面积0.888（P=0.000），取最佳截断值19.295 ng/mL，其敏感性77.3%，特异性77.2%。同时复发组再入院、总的不良事件发生率明显高于未复发组（P＜0.05）。另外，本研究存在一定的局限性，因为本研究样本量较小，为非前瞻性、多中心研究及随机对照研究，可能对研究结果存在一定的偏差，今后有机会将增加样本量，争取能进行前瞻性、多中心随机对照研究。

综上所述，MFAP4在房颤射频消融术后复发患者中明显升高，是预测房颤射频消融术后复发的独立危险因素之一，具有一定的临床应用价值，但需要更大样本量及长期随访来进一步证实。

作者贡献度说明：

张先林：研究的设计、论文撰写等；胡翔稳、路桥：收集标本；张叶韵：随访及资料登记；黄宇理：统计分析；宣玲：协助实验；史晓俊：介入手术；王洪巨、张恒：全面指导研究的实施。