重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床分析

唐清清，叶金辉，唐慧妍，黄明英，余健，莫月媚

（肇庆市第一人民医院，广东 肇庆 526000）

非小细胞肺癌是我国最为常见的恶性肿瘤，腺癌以及鳞癌是其主要的病理类型［1］。由于早期肺癌症状的隐匿性，导致大部分非小细胞肺癌患者在疾病确诊时已经处于晚期，丧失手术治疗机会，因此化疗成为非小细胞肺癌患者的重要治疗方式。抗肿瘤血管生成已成为肿瘤靶向治疗的重要靶点之一。重组人血管内皮抑素（恩度）是由我国自主研发的一种可以抑制血管形成以及降低肿瘤血供的新型药物，能够发挥抗血管生成等抗肿瘤效应。本研究采用回顾性分析方法，探讨恩度持续静脉泵注联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析我院2016 年6 月至2020 年6 月收治的ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌患者的临床资料。纳入标准：①病理学检查确诊为非小细胞肺癌（腺癌或鳞癌），临床分期ⅢB～Ⅳ期，无驱动基因或未能明确是否有驱动基因；②一线初治患者；③PS 评分≤2 分者；④接受含铂双药方案化疗或者恩度联合含铂双药化疗至少2 周期；⑤至少有一处可测量的病灶。排除标准：①同时存在其他恶性肿瘤者；②有未控制的中枢神经系统转移者；③有重要脏器功能不全、严重心脏病、未控制的慢性疾病等不能耐受化疗者；④存在未被控制的感染、血栓形成、出血风险者；⑤同期放疗者。以年龄、性别、分期、病理类型为配对因素进行1 ∶1 个体匹配，化疗组予以含铂双药化疗，联合组予以重组人血管内皮抑素（持续静脉泵注）联合化疗。联合组与化疗组患者中，男性依次为23 例、24 例，女性依次为14 例、13 例；平均年龄依次为（53.96±4.37）岁、（54.09±4.42）岁；病理类型依次为鳞癌16 例、17 例，腺癌21 例、20 例；临床分期依次为ⅢB 期11 例、12 例，Ⅳ期26例、25 例。两组的一般资料无统计学差异（P ＞0.05）。

1.2 治疗方法两组患者在治疗前后均完善心电图、肝肾功能、心脏彩超、血常规、胸腹CT、头颅MR、骨扫描等检查。化疗组予以含铂双药方案化疗，包括：培美曲塞（500 mg／m2）＋卡铂（AUC5－6），第1 天给药，每21 天为1 周期；紫杉醇（175mg／m2）＋卡铂（AUC5－6），第1 天给药，每21 天为1 周期；吉西他滨（1 000 mg／m2）第1、第8 天给药＋顺铂（75～80 mg／m2）分三天给药，每21 天为1 周期。联合组在接受 化疗（化疗方案与化疗组相同）的同时，予以重组人血管内皮抑素（恩度15 mg／3 mL，山东先声生物制药有限公司，国药准字S20050088）治疗，恩度使用剂量15 mg／m2，持续静脉泵入24小时，连续给药7 天，休息两周，每21 天为1 周期。每2 周期治疗后复查CT 或MRI，评价治疗效果，记录治疗的不良反应。在患者化疗期间给予营养支持以及止吐等对症干预措施。

1.3 观察指标疗效判定根据WHO 实体瘤评价标准［2］，完全缓解（CR）：肿瘤完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤最大直径与最大垂直径的乘积减少＞50%；疾病稳定（SD）：肿瘤最大直径与最大垂直径的乘积减少＜50%或增加＜25%；疾病进展（PD）：肿瘤最大直径与最大垂直径的乘积增加＞25%或出现新发病灶。客观缓解率（ORR）＝（CR 例数＋PR 例数）／总例数× 100%，疾病控制率（DCR）＝（CR 例数＋PR 例数＋SD 例数）／总例数× 100%。不良反应分级标准参照美国国立癌症研究所（NCI）制定的通用不良反应术语标准（CTCAE）4.0 版本。疾病进展时间（TTP）：入组后第一次化疗至肿瘤进展的时间。

1.4 统计学分析采用SPSS 22.0 统计软件处理数据。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；计量资料以均数± 标准差（x± s）表示，采用t 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效联合组的ORR、DCR 均高于化疗组，中位疾病进展时间（mTTP）优于化疗组（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组患者的近期治疗效果比较 ［n，n（%）］

2.2 两组的不良反应发生率比较除白细胞减少出现Ⅲ～Ⅳ度不良反应外，其他不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度，治疗期间两组均未出现粒缺发热、出血、高血压未控等严重不良反应。两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 两组的不良反应发生率比较

3 讨论

目前，针对无驱动基因的晚期非小细胞肺癌，化疗仍是最主要的治疗手段，但单纯化疗治疗效果不高，患者满意度较低。重组人血管内皮抑素（恩度）是我国自行研制的抗肿瘤血管生成药物，研究［3］显示恩度是一种泛靶点的抗肿瘤血管靶向药物，针对肿瘤血管生成的多条信号通路有广泛的抑制或调节作用，目前已经明确的靶点主要包括VEGF、MMP、整合素家族、FGF、PDGF、核仁素等。恩度可协同化疗，通过不同的抗肿瘤作用机制，杀伤肿瘤细胞，提高疗效；另外，还可选择性地对肿瘤血管内皮细胞产生靶控作用，对正常细胞无明显不利影响，因此不会显著增加不良反应。

2005 年的一项Ⅲ期多中心、随机对照临床研究［4］显示，恩度联合长春瑞滨和顺铂（NP）方案能明显改善晚期非小细胞肺癌的有效率（RR）及中位疾病进展时间（mTTP），且安全性较高。该研究［4］表明，虽然恩度联合化疗提高了疗效，但传统14 天静脉滴注的治疗方式增加患者住院时间，限制了恩度在临床上的应用。本研究纳入了74 例无驱动基因或驱动基因不明的初治晚期非小细胞肺癌患者，化疗组予以常规化疗，联合组予以恩度（持续静脉泵注）联合化疗，结果显示，联合组的客观缓解率及疾病控制率均显著高于化疗组，mTTP 显著优于化疗组（P ＜0.05）；联合组的ORR 及mTTP 与上述Ⅲ期临床研究相似，提示恩度持续静脉泵注联合化疗可提高近期疗效，并且疗效可能不差于传统给药方式。有研究［5］表明，静脉泵注较传统给药方式，可提高疗效。本研究中，联合组与化疗组的不良反应发生率无显著差异，表明恩度持续静脉泵注联合化疗未显著增加不良反应。

综上，恩度持续静脉泵注联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者可改善近期疗效，不会显著增加不良反应，安全性较高。