艾司洛尔中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的合成

2021-08-20 01:00贾芳陈冰涵闫旭冉赵一玫姜军叶文静王凯
湖北大学学报(自然科学版) 2021年5期
关键词:乙酯反应时间苯酚

贾芳,陈冰涵,闫旭冉,赵一玫,姜军,叶文静,王凯

(湖北大学化学化工学院, 湖北 武汉 430062)

0 引言

盐酸艾司洛尔,化学名为4-(3-异丙氨基-2-羟基丙氧基)苯丙酸甲酯盐酸盐,是一种超短效β-肾上腺素能受体阻滞剂.在体内代谢中易被酯酶水解成几乎无β-阻滞活性的羧酸,起效快而持续时间短,疗效确切,副作用小,是治疗室上性快速心律失常、急性心肌缺血、术后高血压等的理想药物[1].3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯是盐酸艾司洛尔重要中间体1.

文献[2]报道的3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯合成,以苯酚为起始原料,与丙烯腈在路易斯酸催化剂中进行碳烷基化反应,然后将碳烷基化产物在碱溶液中水解,得到艾司洛尔中间体,总收率33.82%(Scheme1).该路线反应操作复杂,副产物多,使收率降低,原料丙烯腈易燃且有毒,在生产中存在较大的安全隐患[3-4].

Scheme 1 文献[2]中艾司洛尔中间体的合成路线

文献[5],以对羟基苯甲醛为起始原料,与丙二酸进行缩合反应得到对羟基苯丙烯酸后与甲醇进行酯化反应,再催化还原最终得到目标产物,总收率74.5%(Scheme2).该路线原料价格高,缩合反应需要用到相转移催化剂苯胺,且生产过程防火防爆要求更高.此外,目标产物纯度差,杂质不易去除[6].

Scheme 2 文献[5]中艾司洛尔中间体的合成路线

本文中针对上述现有合成技术,设计并实施了一条新的合成路线,其工艺简单易行,且收率高.以对甲基苯酚和乙酸酐为原料,酰化反应得到乙酸(4-甲基)苯酚酯2,与卤化试剂发生卤代反应,再与丙二酸二乙酯进行取代反应得到关键中间体2- [[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯4,再经水解脱羧、甲酯化反应得到3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯1,总收率49.8%(Scheme3).

Scheme 3 本研究设计的艾司洛尔中间体的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器试剂KY-1熔点仪,温度计(未校正);所用试剂均为分析纯或化学纯,未进一步纯化.

1.2 合成

1.2.1 乙酸(4-甲基)苯酚酯(2)的制备 对甲基苯酚50 mL(0.48 mol)与乙酸酐91 mL(0.96 mol)混合均匀,加入冰乙酸100 mL,在120 ℃下,反应10 h.减压蒸除过量的醋酸和乙酸酐至恒重,得到乙酸(4-甲基)苯酚酯65.0 g,收率92.2%,熔点47~48 ℃(文献值[7]:48~48.5 ℃).

1.2.2 乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯(3)的制备 将乙酸(4-甲基)苯酚酯50.0 g(0.33 mol)溶于500 mL四氯化碳中,混合均匀,加入过氧化二本甲酰(BPO)4.0 g(0.017 mol),50 ℃搅拌回流,分3批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)71.5 g(0.4 mol),保温反应3 h.抽滤,滤液减压浓缩除溶剂.将橙红色油状物逐滴加入石油醚中搅拌分散,有固体析出,抽滤后滤液用水洗涤,干燥后减压浓缩得乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯68.3 g,收率89.2%,熔点54~55 ℃(文献值[8]:54~55 ℃).

1.2.3 2- [[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯(4)的制备 将丙二酸二乙酯25 mL(0.16 mol)溶解于500 mL四氢呋喃中,0 ℃下,分批加入叔丁醇钾18.0 g(0.16 mol)搅拌0.5 h后,加入乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯33.6 g(0.16 mol)继续搅拌1 h,甲苯萃取,用饱和食盐水、水洗涤有机层.再加入适量无水硫酸钠干燥、过滤,减压得到无色油状物,即得2- [[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯,未经进一步纯化,直接用于下一步反应.

1.2.4 对羟基苯丙酸(5)的制备 将前一步所得化合物4加入冰醋酸100 mL和浓盐酸100 mL,搅拌升温回流9 h.然后常压蒸出乙酸,残余物用100 mL乙酸乙酯溶解,水洗后旋干,再加入15%氢氧化钠水溶液50 mL,搅拌至溶解,用乙酸乙酯洗涤,水层用浓盐酸调pH3~4,用乙酸乙酯萃取,合并有机层.饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥,旋蒸得到对羟基苯丙酸20.3 g,收率64.0%,熔点130~132 ℃(文献值[9]:132 ℃).

1.2.5 3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(1)的制备 将对羟基苯丙酸20.0 g(0.12 mol)加入200 mL无水甲醇和1.5 mL浓硫酸中,加热回流7 h,减压旋蒸除溶剂后用乙酸乙酯溶解,依次用碳酸氢钠和水洗涤,有机层无水硫酸镁干燥,蒸除溶剂得到白色固体粉末20.5 g,收率94.7%,熔点36~37 ℃(文献值[10]:36~38 ℃).

2 结果与讨论

2.1 化合物2合成过程反应条件优化化合物2的合成主要涉及酰化反应,影响酰化反应的因素很多,如反应温度、反应时间以及对甲基苯酚和乙酸酐的摩尔比等.

2.1.1 反应温度对酰化反应的影响 当对甲基苯酚和乙酸酐摩尔比一定、反应时间一定的情况下,通过改变反应温度(90~120 ℃),来研究反应温度对酚酯化反应的影响,其收率情况见表1.

由表1可以看出,反应温度对乙酸(4-甲基)苯酚收率影响比较大,温度太低时,反应基团活化不充分,反应速率较慢导致反应不完全.随着温度升高,反应速率加快,乙酸(4-甲基)苯酚酯产率不断增加.

表1 反应温度对乙酸(4-甲基)苯酚酯收率影响

2.1.2 反应时间对酰化反应的影响 当反应温度、投料比一定时,通过改变反应时间,来研究反应时间对乙酸(4-甲基)苯酚酯收率影响,其收率变化,见表2.

由表2可以看出:随反应时间增加,乙酸(4-甲基)苯酚酯收率逐渐上升,其原因可能是反应时间越长,从而使收率增加.但反应时间10 h与12 h相比,收率没有明显变化.

表2 反应时间对乙酸(4-甲基)苯酚酯收率影响

2.1.3 对甲基苯酚和乙酸酐的摩尔比对酰反应的影响 当反应温度为120 ℃,反应时间确定,通过改变乙酸酐和对甲基苯酚(0.48 mol)摩尔比,来研究投料比对乙酸(4-甲基)苯酚酯收率的影响,其收率情况见表3.

由表3可以看出,适当提高乙酸酐的量可以使酚酯反应收率提高,但n(乙酸酐)/n(对甲基苯酚)高于2时,乙酸(4-甲基)苯酚酯收率并没有明显的增加.乙酸酐和对甲基苯酚的投料比到2~2.5之间,乙酸(4-甲基)苯酚酯收率约为93%.

表3 原料摩尔比(乙酸酐/对甲基苯酚)对乙酸(4-甲基)苯酚酯收率影响

最终酯化反应的最佳工艺参数是:乙酸酐与对甲基苯酚摩尔比为(2∶1)、反应温度120 ℃、反应时间10 h.

2.2 化合物3合成过程反应条件优化N-溴代丁二酰亚胺(NBS)是有机反应常用的溴代试剂,化合物3合成过程中主要涉及溴代反应,NBS主要作用是持续提供低浓度的液溴,为促进反应的进行,过氧化苯甲酰(BPO)作为引发剂提供自由基.NBS常用于苄位的溴代,光照条件与溶剂都会影响溴代反应的产率.

2.2.1 光照条件对溴代反应的影响 在其他反应条件一定时,研究光照和非光照条件对乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯产率的影响,其收率情况见表4.

由表4可以看出,在光照条件下,其产率较高,可能原因是在非光照时,苯环与NBS发生溴代反应副产物产生,降低产率.

表4 光照和非光照对乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯收率影响

2.2.2 不同溶剂对溴代反应的影响 在光照和其他条件一定下,研究溶剂对乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯产率的影响,其收率情况见表5.

由表5可以看出,相比较极性溶剂,溴代反应在非极性溶剂中,乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯收率较高.溶剂为四氯化碳时,产率达到89.2%.且NBS反应后生成丁二酰亚胺,不溶于四氯化碳且密度小于四氯化碳,后处理只需要过滤,将溶液结晶,分离就可以产品,减少产物的过程损耗,使得纯化操作更加简单.

表5 溶剂对乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯收率的影响

2.3 化合物4合成过程反应条件优化化合物4的合成过程中,在碱性条件系下,丙二酸二乙酯的α氢被碱吸收,形成α碳负离子,进行亲核取代反应,亲核取代过程中,主要讨论不同反应温度和不同碱性物质对化合物4产率的影响.

2.3.1 反应温度对亲核取代的影响 当乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯和丙二酸二乙酯、碱性物质摩尔比一定、反应时间一定的情况下,通过改变反应温度(0~66 ℃),来研究反应温度对该反应的影响,其收率情况见表6.

表6 反应温度对2-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1,3-丙二酸二乙酯收率影响

由表6可以看出,在0 ℃下,2- [[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯的收率最高,且随温度的不断升高,产率不断下降.可能温度太高,副产物较多,产率降低.

2.3.2 不同碱性物质对亲核取代的影响 当乙酸(4-溴代亚甲基)苯酚酯和丙二酸二乙酯、碱性物质摩尔比一定、反应时间、温度一定的情况下,通过改变碱性物质(0~66 ℃),来研究不同碱性物质对该反应的影响,其收率情况见表7.

由表7可以得到,该反应过程中,相比有机碱,无机碱提供碱性条件下,2- [[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯收率提高,且碱性越强,产率越高.可能碱性越强,吸收丙二酸二乙酯上的α氢能力越强,形成碳负离子进行亲核取代反应.

表7 不同碱性物质对2-[[4-(乙酰氧基)苯基]甲基]-1, 3-丙二酸二乙酯收率影响

2.4 化合物5合成过程优化化合物5的合成过程中采用一锅合成法,将多步在一个反应系统中完成,简化了操作过程,也避免了后处理过程中分离过程和中间化合物的纯化导致的产物损耗,提高了收率,具有潜在的经济性和提升工作效率.

3 结论

以对甲基苯酚和乙酸酐为原料,合成了盐酸艾司洛尔的中间体3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯,总收率49.8%.文献报道的合成路线Scheme 1中,原料涉及有毒物质丙烯腈,且操作过程复杂,总收率较低且存在安全隐患;路线Scheme 2中涉及加氢还原的步骤,反应过程具有一定危险性,原料价格相对较高且两相反应,需要使用相转移催化剂.该合成方法优化了工艺条件,操作简单,涉及的原料简单易得,成本较低,安全,具有很好的工业开发与应用价值.

猜你喜欢
乙酯反应时间苯酚
酱香型白酒轮次基酒中酯类物质分析
豉香型白酒中三种高级脂肪酸乙酯在蒸馏及原酒贮存过程中变化规律的研究
硫脲浓度及反应时间对氢化物发生-原子荧光法测砷影响
基于证据推理和模型认知的《酚》教学案例
基于科学实证的主题式实验教学研究
苯酚—吡啶—茚满三元混合物系制备化工中间体的工艺研究
美酒里的“致癌物”,你了解吗
汽车跟驰状态下驾驶员反应时间研究
采用探索教学法设计“苯酚”课堂教学
利用脱硫石膏制备硫酸钙晶须的研究