微血管病肾损害一例

蔡小月，颜怀荣，黄翠平，杨 美，杨立川

1 病例介绍

患者，女，55岁，于2020年8月5日就诊，以反复双下肢紫癜伴多关节疼痛1年余，双下肢水肿10月余为主诉入院。患者于2019年2月在活动后反复出现双下肢紫癜，伴多关节疼痛，主要表现为双膝关节、双踝关节、双腕关节游走性疼痛，无关节红肿，无晨僵，休息后紫癜可自行消退，残留暗褐色色素沉着，未行诊治。10月余前患者开始出现双下肢对称凹陷性水肿，症状时轻时重，并伴有颜面部浮肿。10余天前患者在外院诊断为“过敏性紫癜”，予以口服依巴斯汀、氯雷他定等药物治疗后，紫癜仍反复出现，为求进一步诊治入院。既往史、家族史无特殊。入院查体：轻度贫血貌，双下肢可见散在紫癜，皮肤残留暗褐色色素沉着(见图1)，双下肢轻度凹陷性水肿。行辅助检查，血常规：白细胞2.14×109/L，红细胞3.37×1012/L，血红蛋白102 g/L，血小板172×109/L。凝血功能正常。肝肾功能：总蛋白56.6 g/L，白蛋白36 g/L，血肌酐53.1 μmol/L。超敏C反应蛋白9 mg/L。尿常规：蛋白质(++)，镜检红细胞36 cell/μl。尿蛋白肌酐比0.07 mg/μmol Cr。24 h尿蛋白定量419 mg。抗链“O”42.1 IU/ml。类风湿因子251 IU/ml。抗环瓜氨酸肽抗体<7 U/ml。红细胞沉降率25 mm/h。红斑狼疮细胞未查见。补体C3 0.65 g/L，补体C4<0.06 g/L。免疫球蛋白正常。抗核抗体(antinuclear antibodies,ANA)<1∶80，ANA谱阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)谱阴性。直接抗人球蛋白实验阴性。甲状腺功能正常。肿瘤标志物未见异常。乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒检查阴性。血清蛋白电泳阴性，免疫固定电泳阴性，骨髓穿刺结果未见异常。胸腹部CT未见异常。肾穿刺活检病理(见图2)：送检肾穿刺组织常规做苏木精-伊红(hematoxylin eosin,HE)染色、过碘酸希夫反应(periodic acid Schiff reaction,PAS)、六胺银(periodic acid-silver methenamine,PASM)染色、马松三色染色(Masson′s trichrome stain)，主要为肾皮质，可见15个肾小球，其中3个肾小球球性硬化。其余肾小球内皮细胞数目增加，毛细血管襻狭窄、闭塞，基底膜增厚，但无明显钉突样结构，系膜区、上皮下、内皮下无明显嗜复红蛋白沉积，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，少数肾小管管腔扩张，刷毛缘消失，个别肾小管萎缩，肾间质小灶状炎症细胞浸润，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光：肾小球15个，IgG(+/-)，IgA(阴性)，IgM(+)，C3(+)，C1q(阴性)，Fib(阴性)，ALB(阴性)，kappa(阴性)，lambda(阴性)，未见确切免疫复合物沉积。电镜：未见肾小球。诊断：肾小球内皮损伤为主，考虑不典型血栓性微血管病肾损伤可能。予以强的松30 mg(1次/d)+缬沙坦80 mg(1次/d)治疗。患者随访2个月仍反复于活动后出现双下肢紫癜，休息后紫癜消退。建议患者行皮肤活检，皮肤病理：右小腿带梭形皮瓣的不整形组织一块，大小为1.3 cm×0.9 cm×0.5 cm，皮肤面积1.3 cm×0.9 cm，皮肤中央见一直径0.7 cm的灰红区，未高出皮表，切面灰白灰褐，实性，质中。病理诊断：皮肤角化，真皮小血管周围中性粒细胞及少量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，局灶间质出血。血清冷球蛋白沉淀阳性。修正诊断为冷球蛋白血症，不全性血栓性微血管病肾损害。予以强的松40 mg，1次/d，联合吗替麦考酚酯0.75 g，2次/d治疗。患者紫癜逐渐消退，目前仍在规律随访中。

图1 患者双下肢照片

ⓐHE染色×100；ⓑPAS染色×400；ⓒMasson染色×400；ⓓPASM染色×400；ⓔIgM荧光(+)；ⓕC3荧光(+)图2 肾脏光镜及免疫荧光图

2 讨论

2.1冷球蛋白血症概述 冷球蛋白是一类在4 ℃时凝集形成沉淀、复温至37 ℃时溶解的异常循环免疫球蛋白。当血中含有冷球蛋白时称为冷球蛋白血症[1]，可引起皮肤紫癜、肢体发绀、网状青斑、关节肌肉疼痛以及出现内脏器官损害等。1933年在1例多发性骨髓瘤患者中首次报道了这个现象[2]。冷球蛋白血症常继发于感染、自身免疫性疾病和淋巴增殖性疾病等，病因不明的称为原发性冷球蛋白血症。本病临床上相对少见，尤其是关于原发性冷球蛋白血症的研究较少。

2.2冷球蛋白血症的临床特点及分型 冷球蛋白血症在欧洲及北美人群中发病率低于5/10 000，亚洲国家缺乏确切数据[3]。“紫癜、乏力、关节痛”是冷球蛋白血症典型的三联征表现[4]，本例患者具有紫癜、关节痛，但乏力不明显，且存在类风湿因子升高，补体降低，尤其是补体C4降低更明显，应考虑冷球蛋白血症的可能。根据循环免疫球蛋白的特点，冷球蛋白血症临床上常分为三种类型：Ⅰ型是一种单克隆抗体，常见于淋巴增生性疾病如华氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤。Ⅱ型是直接抗多克隆IgG的单克隆免疫球蛋白，而且该单克隆抗体多具有类风湿因子的活性。Ⅲ型是多克隆抗体，大多是多克隆IgG和IgM。冷球蛋白血症可分为原发性与继发性，其中原发性约占20%，继发性约占80%，主要包括肝炎病毒、E病毒感染、自身免疫疾病以及恶性肿瘤等。本例患者筛查感染因素、ANA谱、肿瘤标志物、血清蛋白电泳及免疫固定电泳均无阳性发现，无继发性冷球蛋白血症的依据，考虑为原发性冷球蛋白血症。

2.3冷球蛋白血症合并肾脏损伤的病理特点 肾脏损伤在冷球蛋白血症中很常见，其发生率为20%～50%，且常出现较早[5-6]，主要表现为蛋白尿(20%可表现为肾病综合征)和镜下血尿，半数以上患者可有肾功能损伤[7-8]。冷球蛋白血症所致肾脏损害，病理类型多样，最常见的病理类型是膜增生性肾小球肾炎[9]，其他病理类型狼疮性肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎、IgA肾病、膜性肾病、新月体肾炎等，也有报道。电镜下致密沉积物可呈弯曲微管样、纤维样、副晶体样及指纹样等特殊结构[10]。本例患者肾活检病理提示肾小球内皮损伤为主，有不典型血栓性微血管病肾损伤的可能，遗憾的是本例患者送检的电镜标本无肾小球，此种病理类型在冷球蛋白血症中较为少见。Tarantino等[11]认为冷球蛋白血症相关肾损害应当满足以下条件：(1)有血尿、蛋白尿等肾脏损害表现；(2)血清中检测到冷球蛋白；(3)肾活检病理结果符合冷球蛋白血症性肾病的病理特征。血栓性微血管病相关肾损害是否与冷球蛋白血症具有相关性，还有待进一步研究。

2.4冷球蛋白血症的治疗及预后 冷球蛋白血症预后较差，并发症发生率及病死率较高，10年生存率在60%左右[12]。肾脏受累是冷球蛋白血症患者不良预后因素之一，9%～14%最终进展至终末期肾病[13]。冷球蛋白血症的治疗应针对原发疾病、发病机制、病情严重程度制定合理的方案，积极治疗原发病是基础，对于合并严重并发症的患者，选择合适的免疫抑制剂治疗和血浆置换可改善患者的预后。因本例患者未查到继发因素，考虑为原发性冷球蛋白血症，且单用激素治疗效果差，故采用激素联合吗替麦考酚酯治疗，目前治疗效果较好，尚需进一步观察。有研究[14]认为，丹参酮ⅡA可改善肾脏微循环，明显降低患者血浆磷脂酶A2活性及血栓素A2、前列环素，对肾小管上皮细胞具有减轻病变和促进再生的作用，对糖尿病、高血压、心力衰竭等多种原因导致的肾损伤均有保护作用，能否给冷球蛋白血症所致肾损伤带来获益，有待进一步研究。

综上所述，临床上对于反复发作的紫癜、类风湿因子升高，低补体血症，尤其是以C4降低为主的患者应考虑冷球蛋白血症，需行冷球蛋白检测确诊，合并肾损害患者需行肾脏病理检查，治疗上应针对病因进行治疗，对于原发性冷球蛋白血症需使用糖皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗，改善患者预后。