雄激素受体在三阴性乳腺癌中作用的研究进展

黄霜枝

摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，约占女性全部恶性肿瘤的1/4，严重威胁着女性健康。乳腺癌的病因学是多因素的，涉及饮食、生育和激素失衡等。临床数据表明，超过70%的乳腺癌患者都表达雄激素受体（AR），因此AR可能在乳腺癌发病机制中发挥重要作用，并可作为某些难治性乳腺癌亚型，如三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗靶点[1]。本文总结了AR在TNBC中的作用机理。

关键词：三阴乳腺癌;雄激素受体;作用机理

1 AR在三阴性乳腺癌（TriPle Negative Breast Cancer， TNBC）中表达的临床意义

TNBC是乳腺癌中一种特殊的亚型，是指患者肿瘤细胞内缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人类表皮生长因子受体-2（HER-2）的乳腺癌。TNBC占所有新诊断乳腺癌的15%～20%，是高度异质性肿瘤[1]，具有患者發病年龄小、肿瘤细胞分化差、高度侵袭性、远处转移率高、无病生存期短等特点。TNBC缺乏激素表达，不能从内分泌治疗和抗Her-2靶向治疗中获益，越来越多的研究支持雄激素受体（Androgen RecePtor， AR）在乳腺癌发病机制中发挥着重要作用，AR可能在乳腺癌治疗新靶点中发挥重要作用。

2 AR的结构和功能

AR是类固醇激素受体家族成员之一，可调节男性发育和生殖功能，在前列腺癌的发生、发展中具有重要作用。AR作为经典的配体激活细胞内转录因子，是配体依赖性的反转录调节蛋白，位于Xq11-12染色体上，编码为110kDa的胞质多肽，具有四个不同的功能区：氨基末端的调节域（AF1）位点，由两个锌指组成的DNA结合结构域，C端配体结合域（AF2）位点，具有并控制核定位信号的铰链区。当无活性时，AR与热休克蛋白（如热休克蛋白90、70、56和23）结合，稳定受体的构象，促进配体的结合。在雄激素（睾酮和双氢睾酮）的存在下，与C端配体结合域结合，经过一系列的构象变化，AR的DNA结合结构域与靶基因的启动子和增强子区域中的雄激素响应元件结合，与热休克蛋白解离，并形成易位至细胞核的同型二聚体。在细胞核中，AR复合物与雄激素反应元件结合，并募集共调节激活因子，从而激活靶基因转录。除了调节靶基因转录外，AR还与细胞质中的信号转导蛋白相互作用，如Src和Akt，它们在细胞存活、增殖、侵袭和血管生成中起关键作用。

3 AR在TNBC中的作用

AR在乳腺癌发病机制中扮演了一个推动者的角色，通常被认为是TNBC的驱动源。AR广泛表达于TNBC中，占所有TNBC的50%左右。已有研究表明，绝经后妇女雌激素和雄激素水平升高会导致罹患乳腺癌的风险增加。此外，雄激素治疗囊性乳腺疾病会增加患乳腺癌的风险。这些研究表明雄激素在乳腺癌发病机制中起重要作用，具体原理如下：正常细胞的生长和复制过程中，PI3K/Akt/mTOR和MAPK组成的综合信号控制回路起着关键作用，但AR的介入会扰乱该综合信号通路，阻碍了细胞的正常分裂生长，并进一步导致癌变的发生。因此，AR可能成为一个新的标记物和AR阳性TNBC患者的潜在治疗靶点雄激素受抑制成了关键。AR靶向治疗，包括AR激动剂、AR拮抗剂和PI3K抑制剂等，在难治性TNBC患者的临床试验中显示出了可喜的成果。AR与新辅助化疗完全缓解率存在重要联系。AR表达通常预示临床病理特征较好，如年龄大、肿瘤直径较小、Ki67表达低、肿瘤分级低。因此，AR有望发展为雄激素驱动的TNBC新的治疗靶点。近年来，该病的临床前和临床研究进展已经证实了雄激素的阻断可能是一个很好的内分泌治疗用于难治性人群的内分泌治疗方法。

4结语

至今为止，TNBC尚无规范且有效的治疗方案，AR靶向治疗还在研究当中，而AR在乳腺癌中存在高表达，与乳腺癌预后密切相关，是乳腺癌的潜在预后指标。AR在不同乳腺癌亚型信号通路的研究成果为乳腺癌个体化治疗提供了依据，抗AR单药或联合其他内分泌治疗拥有广阔前景。越来越多的证据表明，AR与ER类似，可能在乳腺癌的癌变过程中起重要作用，因此可以被开发为一种耐受性良好的新型治疗药物。AR靶向治疗目前还在进行临床研究，抗雄激素治疗，如比卡鲁胺、阿比特龙和恩扎鲁胺的临床研究还在继续，这些研究将进一步阐明AR在肿瘤生物学中的作用机制。基于TNBC肿瘤细胞的生物学特点，进一步研究AR在乳腺癌中的作用，可能会让TNBC患者从生物靶向治疗中获益，具有较高的理论价值和应用前景。

参考文献

[1]孙雪竹.三阴型乳腺癌的最新治疗研究进展（综述）[J].安徽卫生职业技术学院学报，2020，19（1）：123-125.