N-乙酰半胱氨酸联合熊去氧胆酸对慢性乙型病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积患者的影响

张 梅，杨永生*，韩金鹏，周惠娟

(1.沧州市传染病医院肝病六科，沧州 061000；2.沧州市传染病医院药剂科，沧州 061000；3.上海交通大学医学院附属医院瑞金医院传染科，上海 200025)

肝内胆汁淤积是临床常见肝病，是由多种原因导致的胆汁合成、摄取、分泌障碍，引起胆汁排泄异常导致肝脏生理功能改变，对患者生活造成较大影响[1]。尤以慢性乙型病毒性肝炎患者较为常见，此时予以常规保肝治疗效果欠佳，及时采取有效措施对胆汁淤积进行针对性治疗显得尤为重要。熊去氧胆酸(UDCA)为一种非细胞毒性的胆汁酸，临床研究表明其具有利胆、抗凋亡、抗氧化作用，还可调节机体免疫功能，已广泛应用于肝胆疾病的治疗[2]，但仍存在一些患者治疗效果较差。N-乙酰半胱氨酸(NAC)为还原型谷胱甘肽前体，研究证实其对肝细胞有良好的保护作用[3]。因此本研究拟通过NAC联合UDCA对慢性乙型病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积患者进行治疗，探究其疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取慢性乙型病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积患者104例作为研究对象。其中男性62例，女性42例；年龄为37.9～72.8岁，平均(46.7±3.3) 岁；体质量指数(BMI)为20.7～25.4 kg·m-2，平均(23.4±1.6) kg·m-2；病程为2.3～11.4年，平均(5.4±1.2) 年；乙型肝炎E抗原(HBeAg)阳性69例，阴性35例。纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南2015年版》[4]慢性乙型肝炎诊断标准；②符合《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015)》[5]中相关诊断标准，血清碱性磷酸酶(ALP)>1.5×正常值上限且谷氨酰转移酶(GGT)>3×正常值上限，同时经影像学检查为肝内胆汁淤积者；③病史资料完整者；④年龄<80岁；⑤本研究经本院医学伦理委员会同意，患者及家属签署知情同意书者。排除标准：①近期服用过皮质类激素及免疫抑制剂患者；②有严重免疫系统疾病及血液病患者；③严重心、肺等气管损伤者；③肝外胆管阻塞及合并肝癌患者；④有药物禁忌者；⑤严重精神疾病患者。采用随机数字表法将所有患者均分为联合组与对照组，每组52例。联合组：男性28例，女性24例；年龄为26.2～75.4岁，平均(46.4±3.9) 岁；平均BMI为(23.2±1.5) kg·m-2；平均病程为(5.3±1.4) 年；HBeAg阳性34例，阴性18例。对照组：男性34例，女性18例；年龄为25.5～74.6岁，平均(46.9±4.1)岁；平均BMI为(23.6±1.8) kg·m-2；平均病程为(5.5±1.3) 年；HBeAg阳性35例，阴性17例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均予以抗乙型肝炎病毒治疗及异甘草酸镁、水飞蓟宾保肝等常规治疗。对照组在此基础上给予UDCA(Losan Pharma GmbH德国，规格：250 mg)治疗，以10 mg·kg-1剂量口服，每日1次，连续治疗4周。联合组在对照组治疗的基础上加用NAC注射液(杭州民生药业有限公司，规格：4 g)治疗，取2支0.1 g·mL-1的葡萄糖注射液250 mL稀释静脉滴注，每日1次，连续治疗1个月。

1.3检测方法 分别于治疗前后检测2组凝血功能相关指标，于治疗前后抽取患者空腹静脉血5 mL，以3 000 r·min-1离心10 min后用于相关指标检测。①肝功能指标：采用Hitach7170S全自动生化分析仪(日立公司)对总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平进行监测。②凝血功能指标：采用CA1500型全自动血凝仪(日本Sysmex公司)对2组治疗前后部分凝血活化酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)和凝血酶时间(TT)进行检测。③可溶性黏附分子-1(sVCAM-1)和磷脂转运蛋白(PLTP)水平采用酶联免疫吸附法(Elisa)检测，肝胆酸(CG)采用放射免疫分析法检测，试剂盒均购自上海羽朵生物有限公司。④肝纤维化指标：Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)、Ⅳ型前胶原(Ⅳ-C)和透明质酸酶(HA)采用Elisa法检测，试剂盒购自深圳安群生物工程有限公司。

2 结果

2.12组临床症状比较 联合组治疗后相比对照组腹胀率明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床症状比较 (n=52)

2.22组肝功能指标比较 联合组治疗后相比对照组TBIL和AST水平明显降低，ALB水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组肝功能指标比较

2.32组凝血功能比较 联合组治疗后APTT、PT、TT相比对照组明显降低，FIB明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后凝血功能比较

2.42组sVCAM-1、PLTP和CG水平比较 联合组治疗后相比对照组sVCAM-1、PLTP和CG水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组sVCAM-1、PLTP和CG水平比较

2.52组血清肝纤维化指标比较 联合组治疗后相比对照组PC Ⅲ、Ⅳ-C和HA水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组血清肝纤维化指标比较

2.62组不良反应发生情况比较 联合组治疗期间不良反应发生率为14.6%，与对照组(12.5%)比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组不良反应发生情况比较 (n=52)

3 讨论

乙型病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积患者一般伴有肝实质性细胞损伤，影响胆红素摄取、排泄[6]，患者常表现为乏力、食欲减退、尿色深黄等，多数患者伴有黄疸现象，长期胆汁淤积者常伴有脂肪及脂肪性维生素吸收功能障碍，严重威胁患者的生命健康[7]。UDCA是临床常用来治疗胆汁淤积性肝病的药物，研究表明[8]，其对机体内源性胆汁酸与肝细胞膜的结合有一定抑制作用，可提高对内源性胆汁酸的拮抗作用。同时研究发现[9]，其还可中和肠肝循环中产生的毒性物质，对胆汁酸造成的肝细胞凋亡具有良好的抑制作用，亦可抑制巨噬细胞的激活以防止脂质过氧化，从而达到抗氧化作用。还原型谷胱甘肽在人体肝脏内含量最高，对维持细胞生物功能具有重要作用[10]，NAC为机体细胞内还原性谷胱甘肽前体物质，可抑制胞外胱氨酸至半胱氨酸的转化过程，从而实现解毒功能，常用于肝功能衰竭的早期治疗[11]。另有研究发现，NAC对机体自由基有良好的清除效果，具有明显的抗氧化作用，可改善肝脏血流动力学及肝脏微循环，促进肝脏细胞的修复，其还可通过减轻机体氧化应激损伤程度以改善肝细胞炎症状态[12]。

临床常采用TBIL、ALB和AST指标对患者肝功能进行评价。TBIL可作为反应肝脏容积及肝功能的重要指标[13]，ALB和AST与肝代谢功能密切相关[14]。正常生理状态下其在血液中的水平基本稳定，当肝性疾病发生时，其水平明显异常[15]。本研究中联合组治疗后TBIL和AST水平较对照组明显降低，ALB水平明显升高(P<0.05)，表明二者联合用药可明显改善慢性病毒性乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，与既往研究相似[16]，其原因可能为UDCA稳定肝细胞结构，而NAC的抗氧化作用减轻了肝细胞的炎症反应，二者联用改善了肝脏局部细胞血液微循环，肝细胞缺血缺氧状态缓解，肝功能得到明显改善。同时，本研究发现，2组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明二者联合用药有良好的安全性。

肝脏作为凝血因子及纤维溶原系统相关蛋白合成主要气管，对机体凝血功能稳定至关重要。乙型病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积患者由于肝细胞损伤，其肝功能受损严重，引起肝细胞合成凝血因子障碍，造成凝血功能异常，临床表现为FIB水平降低，APTT、PT和TT延长[17]。因此利用凝血功能相关指标检测对肝病的诊断及治疗具有一定的意义。以往研究[18]表明，NAC治疗可明显改善肝炎患者凝血功能。本研究对2组治疗前后凝血功能相关指标进行比较后发现，2组治疗后APTT、PT和TT较治疗前明显降低，FIB明显升高(P<0.05)，且联合组治疗后APTT、PT和TT明显低于对照组，FIB水平明显高于对照组(P<0.05)，结论与上述文献研究结果相符。同时本研究对2组肝纤维化指标进行比较，结果发现，联合组治疗后肝纤维化指标PC Ⅲ、Ⅳ-C和HA水平明显低于对照组(P<0.05)，亦提示NAC联合UDCA对患者肝纤维化改善具有更好的效果，表明二者联合用药对于慢性乙型病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积性患者治疗效果较单一用药更佳。

sVCAM-1为炎性因子之一，对血小板及白细胞间黏附有促进作用，其血清水平的升高可反映血管内皮细胞的损伤程度[19]。多种炎症因子如白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)等炎症因子可直接作用于肝脏细胞，导致肝脏血管内皮细胞受损，引起血管内皮细胞功能紊乱，肝脏器官血管微循环障碍，血流减少，导致肝细胞缺氧缺血的产生，肝功能进一步恶化引起胆汁淤积。研究证实，慢性肝病患者血浆sVCAM-1水平明显升高，且与病情严重程度存在相关性。GC为胆酸与甘氨酸相结合形成的胆酸，正常机体组织中表达量较低。慢性乙型病毒性肝炎合并肝内胆汁淤积患者由于肝脏细胞受损严重，胆汁酸代谢异常，血清中GC水平明显升高[20]，因此，可根据GC水平对肝功能损伤程度及胆汁淤积程度进行评价。PLTP为一种机体广泛存在的转运磷脂酰胆碱蛋白质，与机体脂代谢密切相关。研究表明[21]，PLTP水平增加不仅会提高肝脏对高密度脂蛋白的摄取能力，还可直接刺激肝脏合成胆汁酸。本研究对2组患者治疗前后sVCAM-1、PLTP和CG水平进行比较，结果发现，2组治疗后sVCAM-1、PLTP和CG水平明显下降(P<0.05)，提示VDCA及NAC对慢性乙型肝炎合并肝内胆汁淤积治疗均可降低sVCAM-1、PLTP和CG水平，而联合组相比对照组sVCAM-1、PLTP和CG水平明显降低(P<0.05)，表明NAC联合UDCA治疗效果更显著，结论与以往研究相符。分析原因可能为UDCA可抑制胆汁酸吸收速度，导致胆汁酸合成减少，PLTP水平降低，NAC的抗炎作用减轻了对血管内皮细胞的炎症反应，二者联用改善了肝脏局部血液微循环，降低了门脉高压进展，改善了胆汁淤积症状。

综上所述，NAC联合UDCA对慢性病毒性乙型肝炎合并肝内胆汁淤积患者具有良好的治疗效果，可明显改善患者的肝功能及凝血功能，减轻炎症反应及肝纤维化程度，恢复肝细胞功能。