中药注射剂儿童临床应用的安全性研究

钟 文，王 梅，吴 晶，顾臣贤*

(1.苏州大学附属儿童医院，苏州 215021；2.苏州市药品检验检测研究中心(苏州市药品不良反应监测中心)，苏州 215104)

随着中药注射剂(TCMI)的广泛使用，其药品不良反应(ADR)报道也日益增多[1-4]， TCMI的使用安全问题，特别在儿童群体中的应用情况日益受到关注，儿童因器官功能发育未完善，较成人更易发生ADR[5]。本文对苏州市药品不良反应监测中心收集到的儿童人群使用TCMI后的ADR报告数据进行整理分析，对TCMI在儿童群体使用中的用药安全性进行评估。

1 资料与方法

434例TCMI的ADR数据来自苏州市药品不良反应监测中心2016～2019年≤14岁儿童的数据。运用Excel对ADR患儿的性别、年龄、既往药物过敏史、家族过敏史、ADR发生时间、过程描述、转归及关联性评价、累及系统及器官等进行数据统计分析。

2 结果

2.1一般情况 发生ADR的儿童平均年龄为(4.99±3.30) 岁，各年龄段分布情况见表1。22例患儿(5.07%)既往有个人ADR史，285例患儿无个人ADR史(65.67%)，不详127例(29.26%)。4例患儿(0.92%)有家族ADR史， 232例(53.46%)无家族ADR史，不详198例(45.62%)。

表1 患儿年龄及性别分布情况

2.2原患疾病情况 患儿原患疾病共涉及35种，占比最多的诊断为支气管肺炎、上呼吸道感染等呼吸道相关疾病，见表2。

表2 原患疾病名称及数量占比

2.3涉及TCMI品种 在434例上报ADR中，热毒宁注射液发生总例数为349例，占总数的80.41%，见表3。

表3 涉及品种、数量及构成比

2.4转归及关联性评价结果 434例ADR无死亡病例，转归情况占比见表4。ADR关联性评价结果在统计分析时，通过查阅不良反应发生过程记录时，发现有12例发生ADR后立即停药，未再次用药，不符合“肯定”评价，予调整为“很可能”，相关数据见表5。

表4 转归及构成比

表5 关联性评价结果及构成比

2.5累及的器官/系统及主要临床表现 因部分ADR可涉及多器官/系统不同表现，所以进行独立统计。本研究中引起皮肤及其附件系统发生不良临床表现共534例(91.13%)，多表现为皮疹、瘙痒等常见症状；其次为全身性损害18例(3.07%)和消化系统15例(2.56%)。结果提示，皮肤及其附件系统损害为主要表现，因此在TCMI使用过程中应严密观察患儿的外在表现情况，及时发现，及时救治，减少ADR带来的损害。见表6。

表6 累及的器官/系统及主要临床表现

2.6严重ADR情况 本次研究结果共涉及24例严重ADR，占ADR总数的5.53%，男女比例为17∶7。发生严重ADR患儿的平均年龄为(6.24±4.63) 岁。见表7。

表7 严重ADR信息汇总

3 讨论

3.1ADR相关因素分析

3.1.1不同年龄患儿构成情况 TCMI引起的ADR在儿童群体中主要发生在>3～6岁年龄段，即学龄前期，其次为>1～3岁的幼儿期。李瑞宏等[6]对河北省儿童医院5年间发生的132例TCMI引起的ADR进行分析发现，1～3岁幼儿期为TCMI的ADR高发年龄段，占总发生率的53.79%，与本研究数据存在差距的原因可能为样本量的不同及地区TCMI品种的区别。

3.1.2既往ADR史对ADR的影响 在TCMI引起的ADR中，类变态反应发生比例较高，易产生变态反应[7]。找出可能的致敏原，采用对应的防范策略，对减少ADR的发生十分必要[8]。本研究中，明确既往有ADR史的患儿仅22例(5.07%)，有家族ADR史的患儿仅4例(0.92%)，占比均较低。这可能是因为医生在使用TCMI之前询问了患儿的既往过敏史及家族史，已经避开对这部分病人使用TCMI。同时在结果中，填写既往ADR史不详127例(29.26%)，既往家族ADR史不详198例(45.62%)，高比例的不详数据可能是患儿家长对患儿既往ADR史和家族ADR史的了解程度不高，也可能是ADR上报者未掌握该项信息，随意填写所致。

3.1.3药品种类与ADR发生情况 本研究只涉及TCMI引起ADR中的儿童病例，主要为热毒宁注射液及喜炎平注射液。本次研究统计的ADR原患疾病中构成比前5的诊断为支气管肺炎、上呼吸道感染、发热、肺炎和急性扁桃体炎，这与儿童为呼吸系统疾病的易感人群有关,故医生会选择清热解毒类中药进行治疗[9]。热毒宁注射液ADR的发生率最高，这与李瑞宏等[6]和黄婷[10]的研究一致。王绚等[11]通过检索维普、中国期刊全文数据库和万方数据库2005～2015年热毒宁注射液所致ADR共176例病例报道，10岁以下儿童占比达80.11%，使用Logistic回归分析法得出热毒宁注射液发生ADR的主要影响因素包括患者的性别、年龄、既往病史、过敏史、剂量、静脉滴注速度及合并用药。国家药监局于2019年修订了热毒宁注射液的药品说明书[12]，在禁忌项下增加了2岁以下儿童禁用的内容。本研究中喜炎平注射液ADR构成比达15.44%，排第2位。王燕萍等[13]于2011年对喜炎平注射液ADR的文献进行系统评价，结果显示，该药的不良反应发生率为2.02%(59/2 477)，不良反应以变态反应为主。

3.1.4累及系统/器官损害分布 研究显示，TCMI的ADR以造成皮肤及其附件系统损害为主，全身反应虽然发生率不高，但较易导致严重ADR的发生，在实际工作中更需要重视。多数ADR在停药后症状可逐渐缓解，部分严重ADR在经过救治后也均好转，未造成严重后果。

3.2不合理用药类型分析

3.2.1超适应证 本研究发现，多种TCMI存在超适应证用药情况。热毒宁注射液说明书明确了其适应证，中医适应证为外感风热所致感冒、咳嗽，症见高热、头痛身痛、恶风寒、咳嗽、痰黄；西医适应证为上呼吸道感染、急性支气管炎见上述证候者。总计349例热毒宁注射液ADR中，临床诊断基本以呼吸道相关诊断为主，但也存在急性胃肠炎、急性中耳炎、口腔炎、小儿肠炎、溃疡性口腔炎等诊断，存在超适应证用药的情况。如对于小儿肠炎的治疗，虽然目前有系统评价[14]显示热毒宁注射液治疗小儿轮状病毒性肠炎的疗效优于利巴韦林，但相关研究的样本量较小，证据级别较低。目前主流医学意见对轮状病毒肠炎尚无特效药，一般采用对症治疗方式[15]。

3.2.2超剂量用药 热毒宁注射液无3岁以下儿童用法用量。2019年国家药监局已修改其说明书，2岁以下儿童禁用，但>2～3岁儿童在说明书中仍无明确剂量要求，成为剂量“盲区”。本研究部分数据为热毒宁说明书修改前收集，存在2岁以下儿童使用热毒宁注射液的情况，多数患儿使用8～10 mL静滴，最小的病例为10月龄婴儿使用4 mL静滴，这属于超说明书剂量用法，一旦患儿出现ADR，医生和医院会承担较大的风险。据江苏省药品不良反应监测中心2009～2012年的统计结果[16]显示，因超说明书剂量使用热毒宁注射液而发生的不良事件占16.39%。由于仍有较多的TCMI说明书中未标示儿童用法用量，因此超说明书使用TCMI的情况仍然存在[17-20]。

3.3严重ADR发生因素分析 本研究共涉及严重ADR 24例，男女发生比例为17∶7。涉及药物中，热毒宁注射液构成比最高，为75.00%，这与热毒宁注射液ADR占总例数的80.41%有关。发生严重ADR患儿的平均年龄为(6.24±4.63) 岁，而所有ADR患者的平均发生年龄为(4.99±3.30) 岁，组间采用One-Way ANOVA检验，P=0.001，差异有显著统计学意义，发生严重ADR患儿的平均年龄更大。在严重ADR病例中，16例(66.67%)无既往ADR史，6例(25.00%)既往ADR史不详，只有2例(8.33%)有既往ADR史。因此，无法以ADR既往史作为预测儿童使用TCMI后ADR发生率的指标，对于TCMI的使用需要严格按照规程进行监护。

目前，TCMI在儿童临床治疗中发挥了一定的作用，较多TCMI的药品说明书中均未写明儿童用法用量，儿科医生只能超适应证给药，这给其在儿科的应用埋下很大的隐患。秉承着“能口服不输液”的用药原则，其在儿科的使用需要更加谨慎。在使用过程中，医护人员也需要做到：①使用前仔细阅读药品说明书，避免药物配伍禁忌；②严格控制输液滴速，如喜炎平注射液和痰热清注射液的药品说明书中均明确规定了儿童以30～40滴·min-1为宜；③用药过程中密切监护患儿情况，特别是治疗后的5～30 min内。即使患儿只是出现哭闹、皮疹等轻微情况也应该及时评估。出现严重ADR应立即停药，给予及时的救治。