岩藻多糖改善胃部疾病的研究进展

王璐璐 刘海燕 张健 李群飞 宗玉霞 姜进举

摘 要：岩藻多糖具有多种生物活性，能改善胃部炎症，缓解胃癌化疗副作用，在改善胃部疾病方面具有一定的健康功效，在食品、药品的研发中具有广阔的发展前景。本文综述了岩藻多糖在改善胃部疾病方面的研究进展。

关键词：岩藻多糖;幽门螺杆菌;胃部疾病;研究进展

我国是胃癌的高发区域，2015年胃癌在我国恶性肿瘤发病率中居于第二位，死亡率居于第三位[1-3]。2012年中国胃癌新发病例约为42.4万例，胃癌死亡病例约为29.8万例，分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和45.0%[4]，被世卫组织列入胃癌一级致癌物的幽门螺杆菌，是各种胃病和胃癌高发的重要因素[5-7]。岩藻多糖是一种水溶性的硫酸多糖，富含L-岩藻糖和有机硫酸根，是海洋中独有的天然功能型多糖，主要来源于海带、裙带菜、墨角藻、巨藻等海洋褐藻。岩藻多糖具有多种生物活性，如抗氧化、抗病毒、抗凝血、抗肿瘤和增强机体免疫机能等[8-11]。近年来的研究表明，岩藻多糖在抗幽门螺杆菌、保护胃黏膜方面具有独特功效。本文综述了岩藻多糖在改善胃部疾病方面的研究进展及相关作用机制。

1 幽门螺杆菌与胃部疾病

研究表明，70%的胃溃疡患者、50%～60%的慢性胃炎患者及90%的十二指肠溃疡患者体内都感染幽门螺杆菌，幽门螺杆菌不仅与慢性胃炎、萎缩性胃炎密切相关[12-14]，也是慢性胃炎发展为胃癌的重要影响因素[15-16]。幽门螺杆菌是慢性萎缩性胃炎向更高级癌前病变转化和继续发展的重要促进因素，在整个胃癌癌前病变的发展过程中均有促进作用[17-19]，远离幽门螺杆菌感染在预防胃病中至关重要。幽门螺杆菌感染与胃癌相关的一些特征符合流行病学的规律：胃癌高发地区人群中，感染幽门螺杆菌的年龄早且感染率高，萎缩性胃炎和肠化生情况也重于低发区[20]。流行病学调查显示，我国幽门螺杆菌感染率为40%～90%，平均为59%;儿童幽门螺杆菌感染率平均每年以0.5%～1%的速度递增[21]。国内外关于幽门螺杆菌感染处理的共识意见推荐以质子泵抑制剂（PPI）为基础，含克拉霉素、加甲硝唑或阿莫西林的三联疗法作为幽门螺杆菌根除治疗的一线首选方案，但随着幽门螺杆菌甲硝唑和克拉霉素耐药株世界范围的普遍增加，三联疗法对幽门螺杆菌的根除率正在不断下降，铋剂四联疗法（胶体铋+PPI+四环素+甲硝唑）成为传统补救治疗措施[22]。菌株抗生素耐药性逐年增强及抗生素副作用大等问题越来越严重，调查显示，我国对幽门螺杆菌的耐药率为甲硝唑50%～100%（平均73.35%），明显高于发达国家的9%～12%，克拉霉素耐药率为0～40%（平均23.9%），阿莫西林耐药率为0～2.7%[23-24]，因此，需要寻找新的能安全有效清除幽门螺杆菌的方法。大量研究证明，来源于褐藻的岩藻多糖能清除幽门螺杆菌，修护胃黏膜，从而预防胃部疾病。

2 岩藻多糖改善胃部疾病的功效

2.1 抑制胃部幽门螺杆菌

幽门螺杆菌致病机制的第一步是幽门螺杆菌穿过胃粘液层粘附胃上皮细胞，因此如何阻止幽门螺杆菌与胃上皮细胞的粘附是抗幽门螺杆菌的关键。岩藻多糖是来自于褐藻表面黏液的大分子多糖物质，主要活性基团为硫酸基和岩藻糖，具有很强的结合幽门螺杆菌作用。Eng-Guan Chua等[25]将胃上皮细胞接种幽门螺杆菌后，再用100 μg/mL浓度的岩藻多糖补充替代生长培养基进行细胞培养，然后清洗细胞以去除非粘附细菌，结果显示，岩藻多糖能显著去除胃上皮细胞表面粘附的幽门螺杆菌。以上结果说明，岩藻多糖能以更强的亲和力与幽门螺杆菌或胃上皮细胞结合，从而从宿主细胞表面清除细菌。Hideyuki Shibata等[26]分别用岩藻多糖预处理幽门螺杆菌和胃细胞，结果预处理胃细胞未减少幽门螺杆菌粘附，证明了岩藻多糖对幽门螺杆菌具有更强的亲和力，之后该团队用黏蛋白包被的微量滴定板体外测定了岩藻多糖抑制幽门螺杆菌粘附猪胃黏蛋白的情况，结果表明，在pH 2.0和4.0时，岩藻多糖可抑制幽门螺杆菌对猪胃黏液蛋白的粘附，而在pH 7.2时无抑制作用[27]。Yun-Bae Kim研究团队评估岩藻多糖和月见草提取物组合制剂对幽门螺杆菌感染小鼠的作用，结果表明，组合制剂的食用量在100 mg/kg连续服用14 d时，小鼠幽门螺杆菌的根除率达83.3%，效果与PPI药物泮托拉唑接近，并且不会影响胃酸和胃部pH[28]。该团队还进行了临床试验，选取42位幽门螺杆菌患者，分为两组，试验组每天服用300 mg组合制剂，持续56 d，幽门螺杆菌阳性可降低42%，当受试者每天服用1 000 mg组合制剂，持续56 d后，幽门螺杆菌阳性降低达70%[29]。此外，蛋白印迹实验结果发现[26]，幽门螺杆菌表面具有岩藻多糖结合蛋白，未发现其他多糖结合蛋白，揭示了岩藻多糖抑制幽门螺杆菌与胃黏膜粘附的作用机理：即岩藻多糖（同时具有硫酸基和岩藻糖）能够与幽门螺杆菌特异性结合，有效阻止幽门螺杆菌与胃黏膜上皮细胞粘附，从而将其排出体外，而其他含硫酸基的多糖（如硫酸葡聚糖）或岩藻糖（单糖）由于没有特异性结合位点故对幽门螺杆菌没有抑制效果。由此可见，岩藻多糖可以通过生物亲和的方式靶向清除胃部幽门螺杆菌，与抗生素相比不会产生耐药性，而且有效率高、对人体无任何毒副作用，可用于幽门螺桿菌的温和治疗[25]。

2.2 改善胃部炎症

胃炎、胃黏膜病理性变化是幽门螺杆菌与胃上皮细胞相互作用的必然结果[12-13，30-32]。岩藻多糖不仅可以抑制幽门螺杆菌对胃黏膜的粘附，还能通过抑制炎症介质的合成来降低炎症反应的强度，从而发挥抗炎作用。

2.2.1 通过抑制幽门螺杆菌间接改善胃部炎症 研究表明，岩藻多糖与月见草提取物组合制剂在1 500 μg/mL浓度时能够有效抑制尿素酶的活性[16]。岩藻多糖与幽门螺杆菌的特异性结合，还能够减少幽门螺杆菌生物被膜的形成，由此抑制了幽门螺杆菌对胃粘膜的入侵及感染，减轻胃部炎症[33]。Hideyuki Shibata等[27]对蒙古沙鼠进行体内实验，所有感染幽门螺杆菌的动物在幽门部位均出现明显水肿和出血，而当动物饮用0.05%岩藻多糖水后，沙鼠胃黏膜水肿的数量减少到40%。此外，也有临床试验结果[28]显示，幽门螺杆菌患者服用岩藻多糖/月见草组合制剂（300 mg/d）56 d后血清中胃蛋白酶原（慢性萎缩性胃炎标志物）的含量也显著下降。可见，岩藻多糖对幽门螺杆菌的清除作用间接上减少了胃部炎症的发生。

2.2.2 保护胃黏膜 岩藻多糖本身也能通过抑制肠道上皮细胞产生的多种炎症介质的合成，降低炎症反应的强度，发挥抗炎作用保护胃黏膜[34-38]，研究证实，岩藻多糖具有抗溃疡作用，在乙醇诱导的大鼠胃黏膜组织溃疡及阿司匹林引起的胃黏膜损伤试验中，岩藻多糖通过其抗氧化、抗炎促炎因子调节和促存活机制等特性表现出较好的抑制胃黏膜损伤、改善溃疡指数和病理指数的作用[39-45];在组胺诱导的鼠胃溃疡的模型中，组胺通过刺激组胺H2受体促使机体分泌酸形成溃疡，而H2受体拮抗剂（例如西咪替丁）能够通过与组胺竞争H2受体来抑制胃酸分泌，从试验结果看岩藻多糖与受体拮抗剂有相似的作用机制，在100 mg/kg剂量下西咪替丁对溃疡的恢复率为93%，岩藻多糖在同等剂量下（100 mg/kg），对溃疡能达到96%的抑制作用[46]。在Albana Cumashi等[47]的炎症模型中，测试的岩藻多糖能抑制白细胞的聚集，岩藻糖和硫酸根的含量及其多糖骨架的其他结构特征均不显著影响其在炎症模型中的作用，在急性腹膜炎大鼠模型中，4 mg/kg剂量的岩藻多糖能够不同程度地抑制中性粒细胞向腹腔的外渗，阻止其诱发急性腹膜炎，在所有病例中，对照组和治疗组之间的差异有统计学意义（P<0.05）。在临床试验中，Mohammad Juffrie等[48]采用随机对照试验，对33例胃溃疡患者进行双盲研究，随机分为岩藻多糖组和安慰剂组，岩藻多糖组每天给予100 mg岩藻多糖，安慰剂组每天给予100 mg葡萄糖，结果与安慰组相比，岩藻多糖组服用5 d后腹痛有显著好转，21 d后溃疡分级显著改善，证明岩藻多糖对人体胃溃疡愈合和症状减轻有效。

2.3 缓解胃癌化疗副作用

岩藻多糖应该被作为胃癌患者的膳食补充剂，减少患者化疗的副作用、抵抗肿瘤，延长生存期，提高患者生活质量。Masahide Ikeguchi等[49]研究了岩藻多糖对化疗药物毒性等副作用的影响，24位晚期不可切除的胃癌患者被分成两组，对照組和岩藻多糖治疗组各12人，结果显示，岩藻多糖能够控制化疗期间疲劳的发生、保持良好营养状态及延长可化疗的周期，结果表明，岩藻多糖治疗组的患者生存期比对照组长;国内也有研究学者对晚期不可切除胃癌患者进行临床测试，将采用化疗方案治疗的患者为对照组，采用化疗联合岩藻多糖治疗的患者为研究组，比较两组疗效、不良反应、生存质量状况，结果发现，研究组的有效率、躯体功能等均高于对照组，而不良反应率低于对照组，差异均具有统计学意义（共涉及178名测试患者）[50-51]。产生上述结果的一个原因可能是岩藻多糖通过抑制化疗药物的毒性从而延长可化疗时间，另一个原因可能是岩藻多糖本身的抗癌作用。有研究表明，岩藻多糖可以通过调节控制细胞增殖、分化和凋亡的相关激酶来抑制癌细胞的增殖，促进癌细胞的凋亡，Miwa Yoshimoto等[52]证实，岩藻多糖为5 mg/mL时对MKN45胃癌细胞抑制率达50%;余亮等[53]研究结果也显示，岩藻多糖能够抑制BGC-823胃癌细胞的活力且浓度呈依赖性，用流式细胞术检测胃癌细胞凋亡率，与对照组相比，岩藻多糖处理组的细胞凋亡率显著升高。

3 前景与展望

考虑到岩藻多糖对幽门螺杆菌感染的有效性，及其相对简单的分离纯化工艺和低毒性的特点，现阶段可以将其引入功能性的食品中，以预防幽门螺杆菌感染或清除胃部幽门螺杆菌，而未来将其开发成具有相关活性的新药物，应用于根除幽门螺杆菌感染的治疗、维护胃部健康也将具备广阔的前景。此外，岩藻多糖在抗炎、抗肿瘤方面也已显示出巨大的潜力，当然不同来源以及不同分子量的岩藻多糖其功效性也存在一定差异，相信随着分子水平研究的深入，岩藻多糖相关作用机理将更加明确，可以为新药的研究开发提供科学依据。◇

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Research Progress on Improving Gastric Diseases of Fucoidan

WANG Lu-lu1，2，LIU Hai-yan2，ZHANG Jian2，LI Qun-fei2，ZONG Yu-xia2，JIANG Jin-ju1，2

（1State Key Laboratory of Bioactive Seaweed Substances，Qingdao Bright Moon Seaweed Group Co.Ltd.，Qingdao 266400，China;2Qingdao Bright Moon Seaweed Bio-health Technology Group Co.Ltd.，Qingdao 266400，China）

Abstract：Fucoidan has some unique health effects in dealing with stomach diseases，which can improve gastric inflammation and alleviate the side effects of chemotherapy for gastric cancer.Fucoidan has broad development prospects in the field of food and medicine.Research progress on eliminating function on Helicobacter pylori and improving gastric diseases of fucoidan were reviewed.

Keywords：fucoidan;Helicobacter pylori;gastric diseases;research progress