恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a 治疗e-抗原阳性慢性乙型肝炎的疗效评价

蒋桂华 姜春梅 张俭

[摘要]目的探讨 e-抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎采用恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a 治疗的疗效。方法回顾性分析2018年12月至2020年1月于深圳市龙华区人民医院感染科门诊和住院的 e-抗原阳性慢性乙型肝炎患者80例，根據用药将其分成单药组（ n=40）与联合组（ n=40），前者采用恩替卡韦分散片治疗，后者联合聚乙二醇干扰素α-2a 治疗，比较两组患者治疗效果、血清学及病毒学应答率，比较两组患者治疗前后的肝功能指标变化情况，记录两组患者出现的不良反应。结果两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（ P >0.05）;两组 HBV DNA 转阴率比较，差异无统计学意义（ P >0.05），联合组HBeAg转阴率及HBeAg转换率高于单药组，差异有统计学意义（ P <0.05）;治疗前，两组患者的肝功能指标比较，差异无统计学意义（P >0.05）;治疗后，两组 ALT、AST 及 TBIL 等指标均低于治疗前，差异有统计学意义（ P <0.05），但组间比较差异无统计学意义（ P >0.05）;患者用药12周，联合组不良反应发生率均高于单药组，差异有统计学意义（P <0.05）;用药48周，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（ P >0.05）。结论 e-抗原阳性慢性乙型肝炎采用恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a 治疗较单一恩替卡韦治疗效果相同，均可改善患者肝功能，然而联合治疗患者HBeAg转阴率及HBeAg转换率更高，但其不良反应发生率更高。

[关键词] HBeAg阳性;慢性乙型肝炎;恩替卡韦;聚乙二醇干扰素α-2a

[中图分类号] R512.6+2  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2021）24-0093-04

Evaluation of the efficacy of entecavir combined with polyethylene glycol interferonα-2a in the treatment of chronic hepatitis B with positive e-antigen

JIANG  Guihua    JIANG  Chunmei    ZHANG  Jian

Shenzhen Longhua People's Hospital， Guangdong， Shenzhen 518110， China

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of entecavir combined with polyethylene glycol interferon α-2a in the treatment of chronic hepatitis B with positive e-antigen （HBeAg）. Methods A retrospective analysis was conducted to collect 80 patients with HBeAg-positive from the Outpatient and Inpatient Department of Infectious Diseases Department of Shenzhen Longhua People's Hospital from December 2018 to January 2020. They were divided into the single drug group （n=40） and the combined group （n=40）. The single drug group was treated with entecavir dispersible tablets， while the combined group was treated with polyethylene glycol interferon α-2a on the basis of the single drug group. The therapeutic effect， serological and virological response rates of the two groups were compared， and the changes of liver function indexes before and after treatment were compared， and the adverse reactions of the two groups were recorded. Results There was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P >0.05）. There was no significant difference in HBV DNA negative conversion rate between the two groups （P >0.05）， but the HBeAg negative conversion rate and HBeAg conversion rate in the combined group were higher than those in the single drug group， with statistically significant differences （P <0.05）. Before treatment， there was no significant difference in liver function between the two groups （P >0.05）. After treatment， the indexes of ALT， AST and TBIL in the two groups were lower than those before treatment， with statistically significant differences （P <0.05）， but there was no significant difference between the two groups （P >0.05）. After 12 weeks of treatment， the incidence of adverse reactions in the combined group was higher than that in the single drug group， with statistically significant difference （P <0.05）. After 48 weeks， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P >0.05）. Conclusion Entecavir combined with polyethylene glycol interferon α-2ain the treatment of HBeAg-positive has the same effect as entecavir alone， and both can improve the liver function of patients. However， the HBeAg negative conversion rate and HBeAg conversion rate are higher in patients with combined treatment， but with higher incidence of adverse reactions.

[Key words] HBeAg-positive; Chronic hepatitis B; Entecavir; polyethylene glycol interferon α-2a

慢性乙型肝炎是目前世界上极为常见的传染病之一，其主要由乙肝病毒传播引起，使得肝脏发生病变，对其健康危害大。据有效数据调查显示，全世界肝癌患者约一半在中国，而80%以上与乙肝病毒感染相关[1]。抗病毒治疗是疾病治疗的关键，临床常采用干扰素α及核苷（酸）类似物两种药物抗病毒，恩替卡韦是核苷（酸）类似物药物的代表，其具有较高的病毒学应答，且耐药率低，耐受性好，被临床指南推荐为一线用药，但需要长期治疗，停药后易复发。聚乙二醇干扰素α-2a 可迅速降低乙肝病毒的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid of hepatitis B virus，HBV DNA），广受好评。郑志恒等[2]认为联合用药可取得良好的治疗效果。鉴于此，本研究选取80例 e-抗原阳性慢性乙型肝炎患者，探讨恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a 治疗的效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2018年12月至2020年1月于深圳市龙华区人民医院感染科门诊和住院的 e-抗原阳性慢性乙型肝炎患者80例，患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年）》[3]中 e-抗原阳性慢性乙型肝炎的诊断标准。纳入标准：①符合慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的诊断标准，仅服用过恩替卡韦（entecavir， ETV）抗病毒治疗，未服用过其他任何 NAs 抗病毒药物，未使用过干扰素及其他免疫调节药物;②服用 ETV 未发生HBeAg清除，即仍为“大三阳”，谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）≤10×ULN，血清总胆红素<2×ULN;③年龄18～65岁;④知情同意下有意愿在医院随访者。排除标准：①重叠 HAV、HCV、 HDV、HEV、HIV 感染者;②有酒精性、药物性、自身免疫性等其他原因明确的肝炎，或确诊肝硬化、肝癌、失代偿性肝病患者;③妊娠或哺乳期妇女，短期内有生育计划的患者;④合并有其他重要器官病变，如甲状腺疾病、高血压病、冠心病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、糖尿病、肿瘤等，有精神病史，如抑郁症、躁狂症等，未能控制的癫痫等疾病的患者;⑤对干扰素α（interferon alpha， IFNα）过敏者，有 IFNα治疗禁忌证患者;⑥治疗前中性粒细胞计数<1.5×109/L 和（或）血小板计数<90×109/L。根据用药不同分为两组，每组各40例。单药组男∶女为26∶14;年龄20～65岁，平均（42.58±5.11）岁;病程2 ～10年，平均（5.23±1.56）年。联合组男∶女为25∶15;年龄22～63岁，平均（41.89±5.08）歲;病程2～9年，平均（5.16±1.50）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（ P >0.05），具有可比性。

1.2方法

单药组：睡前继续口服恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团，国药准字 H20100019，规格：0.5 mg），服药频率为每日1次，服药剂量为每次0.5 mg。

联合组：除继续服用恩替卡韦分散片外，同时加用聚乙二醇干扰素α-2a（F.Hoffmann-La Roche Ltd，国药准字 J20120074，规格：180?g/0.5 ml/支），采取皮下注射的方式，剂量为180?g/次，每周1次。两组患者均治疗48周。

1.3观察指标及评价标准

①参照《病毒性肝炎防治方案》[4]中相关标准判断患者治疗效果，其中显效指患者各项症状消失，HBeAg转阴，HBV DNA 和 ALT 恢复正常;有效指患者临床症状消失，HBeAg未转阴或转阴后又转阳， HBV DNA 转阴，ALT 恢复正常;无效指患者未达到上述诊断标准。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%，于用药48周后观察。②采用聚合酶链反应—荧光探针法检测 HBV DNA 定量水平， HBV DNA 转阴率=HBV DNA 转换例数/该组总例数×100%，HBV DNA <500 IU/ml 表示结果为阴性;抽取患者静脉血，采用化学发光法检测患者HBeAg，采用安图 A2000全自动化学发光测定仪，采用其配套试剂盒， HBsAg 线性范围为0～250 IU/ml;同时，记录 HBsAg 转阴率，标准为 HBsAg <0.05 IU/ml;HBeAg转换率=发生HBeAg转换例数/该组总例数×100%，HBeAg转换指HBeAg消失HBeAb产生，于用药48周后观察。③治疗前及治疗结束时，采用美国雅培 C16000全自动生化分析仪检测患者治疗前后 ALT （参考区间0～ 50 U/L）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase， AST，参考区间0 ～40 U/L）及总胆红素（total bilirubin， TBIL，参考区间3.4～17.1?mol/L）等肝功能指标，于用药48周后观察。④记录两组患者出现的不良反应，如乏力、类流感综合征、骨髓抑制等。分别于用药12、

48周时观察不良反应。

1.4统计学处理

所有数据均通过 SPSS 19.0统计学软件进行统计处理。计量资料以（ x ±s）表示，采用 t 检验，计数资料以[n （%）]表示，采用χ2检验，P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗效果比较

两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表1。

2.2两组患者血清学及病毒学应答率比较

两组 HBV DNA 转阴率比较，差异无统计学意义（ P >0.05），联合组HBeAg转阴率及HBeAg转换率高于单药组，差异有统计学意义（P <0.05），见表2。

2.3两组患者治疗前后肝功能检测结果比较

治疗前，两组患者的肝功能指标比较，差异无统计学意义（ P >0.05）;治疗后，两组 ALT、AST 及 TBIL 等指标均低于治疗前，差异有统计学意义（ P <0.05），但组间比较差异无统计学意义（P >0.05），见表3。

2.4两组患者用药期间出现的不良反应比较

患者用药12周，联合组不良反应发生率均高于单药组，差异有统计学意义（ P <0.05）;用药48周，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表4。

3讨论

慢性乙型肝炎可发展为肝硬化，甚至肝癌，随着乙肝疫苗的出现及筛查力度的加大，HBsAg 检出率明显下降，但我国每年仍有9300万乙肝病毒感染者及2000万慢性乙型肝炎患者，且每年死于乙肝病毒感染的肝脏疾病患者人数达65万。该种疾病给家庭及社会带来沉重负担，疾病的预防及治疗是临床的艰巨任务[3-4]。临床研究显示，慢性乙型肝炎患者治愈的基础是 HBV DNA 和HBeAg转阴及HBeAg血清学得以转换，促使患者能尽早停药，以减少疗程延长后耐药性增强的风险。而欧美肝病研究机构认为，要实现血清学及病毒学应答率的提升，实现疾病的治愈，重点在于激活机体免疫功能[5-6]。

恩替卡韦是一种环戊酰鸟苷酸类似物，是指南推荐的治疗慢性乙型肝炎的一线用药，其可干扰病毒的核苷酸代谢，抑制病毒复制，在体内生成磷酸化，抑制 HBV DNA 聚合酶作用下产生的三磷酸核苷类似物，与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，使得 HBV 多聚酶的活性受到抑制，进而抑制病毒的复制，其具有高效耐药的特点[7]，但长远来看，随着用药时间的延长，该种药物的抗病毒作用会减弱。聚乙二醇干扰素α-2a 可诱导机体细胞产生细胞因子，使得特异性 T 细胞功能得以提升，其通过 Janus 激酶信号转导及转录激活因子信号转导通路产生多种抗病毒蛋白，抑制乙肝病毒的复制及转录[8-10]。由于乙肝病毒进入肝细胞后，免疫系统可控制其感染，因此，疾病的治疗越来越强调免疫调节治疗。聚乙二醇干扰素α-2a 可干扰病毒复制，改善经过恩替卡韦治疗后患者的免疫功能，使得患者的免疫功能得以激活，对病毒展开主动进攻[11-13]。本研究结果显示，两组治疗效果相当，但联合组HBeAg转阴率及HBeAg转换率更高，可见恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a 通过调节患者免疫功能发挥良好的抗病毒效果。沈肖红[14]的研究结果显示，观察组的 HBsAg 和HBeAg转阴率均高于对照组，与本研究结果一致。该学者的研究结果显示，观察组治疗后 ALT、AST、TBIL 及 GGT 指标均低于对照组，曲燕燕等[15]研究显示，治疗后8周两组患者 ALT 水平均得以降低，且试验组较对照组低，而本研究结果显示，两组患者治疗后肝功能指标均得以下降，但组间比较差异无统计学意义，且早期联合组不良反应严重，后期两组不良反应比较，差异无统计学意义，可见联合用药在保证药效的基础上，安全性也有所保障。聚乙二醇干扰素α-2a 可通过血液进入肝组织，在肝脏维持较高浓度，使得药物的抗病毒活性提升，且不易反弹，最大限度抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死，抑制疾病发展，防止肝硬化、肝癌及并发症发生。由于本试验患者例数较少，要得到更科学权威的研究结果，可能还需進一步扩大样本数据进行更深入的研究。

综上所述，e-抗原阳性慢性乙型肝炎采用恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a 治疗较单一恩替卡韦治疗效果相同，均可改善患者肝功能，然而联合治疗患者HBeAg转阴率及HBeAg转换率更高，但其不良反应发生率更高。

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（收稿日期：2021-05-12）