动态心电图评价舒尼替尼对肾细胞癌患者心脏毒性的临床价值

万建平 杨泽福 高耀铭

[摘要]目的探討动态心电图评价舒尼替尼对肾细胞癌（RCC）患者心脏毒性的临床价值。方法选取2019年2月至2021年3月佛山市南海区人民医院及佛山市第一人民医院接受舒尼替尼治疗的 RCC 患者96例，均于治疗前、治疗1个周期后检测动态心电图，根据1年内是否出现心脏毒性事件分为心脏毒性组（24例）、无心脏毒性组（72例），另选取同期48例健康体检者作为对照组，并进行动态心电图检测。比较三组一般资料及动态心电图参数[心率减速力（DC）、心率加速力（AC）、心率变异性（HRV）]，分析动态心电图参数与左室射血分数（LVEF）间关系及对心脏毒性的预测价值。结果三组吸烟情况、饮食习惯比较，差异有统计学意义（ P <0.05）;治疗1个周期心脏毒性组 LVEF、DC、全部窦性心博 RR 间期（SDNN）、连续5 min 节段平均RR 间期的标准差（SDANN）、相邻 RR 间期之差的均方根（RMSSD）低于无心脏毒性组， AC 高于无心脏毒性组（ P <0.05）;RCC患者治疗后DC、SDNN、SDANN、RMSSD与LVEF呈正相关，AC与LVEF呈负相关（ P <0.05）;logistic 回归方程校正吸烟、常食肉食混杂因素后，LVEF、DC、AC、SDNN、SDANN、RMSSD 仍与 RCC 患者心脏毒性发生有关（ P <0.05）。结论动态心电图参数变化与 RCC 患者心脏毒性发生关系密切，可为临床评估舒尼替尼对 RCC 患者心脏毒性提供新视角。

[关键词]动态心电图;肾细胞癌;心脏毒性;心率减速力;心率变异性

[中图分类号] R737.11  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2021）23-0190-05

Clinical value of dynamic electrocardiogram in evaluating the cardiotoxicity of sunitinib to patients with renal cell carcinoma

WANJianping1 YANGZefu1 GAOYaoming2

1.The People's Hospital of Nanhai District in Foshan City， Guangdong， Foshan 528000， China;2.The First People's Hospital of Foshan， Guangdong， Foshan 528000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of dynamic electrocardiogram （DECG）in evaluating the cardiotoxicity of sunitinib to patients with renal cell carcinoma （RCC）. Methods A total of 96 RCC patients who were treated with sunitinib in the People's Hospital of Nanhai District in Foshan City and the First People's Hospital of Foshan from February 2019 to March 2021 were selected as research objects， and their DECG was detected before and after one cycle of treatment. They were divided into the cardiotoxic group （n=24） and the non-cardiotoxic group （n=72） according to whether there were any cardiotoxic events within one year. In addition， 48 healthy people in the same period were selected as the control group and the DECG was detected as well. The general data and DECG parameters （deceleration capacity of rate [DC]， acceleration capacity of rate [AC]， heart rate variability [HRV]） of the three groups were compared， and the relationship between DECG parameters and left ventricular ejection fraction （LVEF） and its predictive value for cardiotoxicity were analyzed. Results There were statistically significant differences in smoking and eating habits among the three groups （P <0.05）. After one cycle oftreatment， the LVEF， DC， standard deviation of normal-to-normal intervals （SDNN）， standard deviation of averaged normal –to-normal intervals （SDANN） and root mean square values of the standard deviation between adjacent normal number of intervals （RMSSD） in the cardiotoxic group were lower than those in the non-cardiotoxic group and the AC was higher than that in the non-cardiotoxic group （P <0.05）. After treatment， DC， SDNN， SDANN and RMSSD of RCC patients were positively correlated with LVEF， while AC was negatively correlated with LVEF （P <0.05）. After adjusting for smoking and meat ate frequently by logistic equation， LVEF， DC， AC， SDNN， SDANN and RMSSD were still related to the occurrence of cardiotoxicity in RCC patients （P <0.05）. Conclusion The change of DECG parameters is closely related to the occurrence of cardiotoxicity in RCC patients， which can provide a new perspective for clinical evaluation ofthe cardiotoxicity of sunitinib to RCC patients.

[Key words] Dynamic electrocardiogram; Renal cell carcinoma; Cardiotoxicity; Deceleration capacity of rate; Heart rate variability

肾细胞癌（renal cell carcinoma， RCC）是源于肾小管上皮的一种恶性肿瘤疾病，约占肾全部恶性肿瘤的80%以上[1]。RCC 早期症状隐匿，超过三分之一的患者确诊时已出现转移[2]。目前以舒尼替尼为代表的分子靶向药物尽管凭借低毒、高效等特征成为临床治疗转移性 RCC 的新手段，可高选择性杀灭癌细胞，但治疗过程中伴随着严重的心脏毒性反应，高达43%的患者可出现高血压，甚至充血性心力衰竭，而危及生命[3-4]。目前如何评价舒尼替尼治疗 RCC 过程中心脏毒性发生情况，以积极完善相关干预方案是临床急需解决问题之一。心脏彩超是当前临床诊断心脏疾病最便捷技术之一，而不足之处在于此技术所示病变多数已出现显著病理性改变[5]。动态心电图可连续记录患者24 h心电图形，能在显著性病理改变前反映心电活动状态，便于临床早期采取干预手段，但其在评价舒尼替尼所致心脏毒性中的价值如何鲜见报道[6]。本研究为填补此项空白，通过观察舒尼替尼治疗 RCC 前后动态心电图参数变化，为临床完善相关预警机制提供参考。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2019年2月至2021年3月佛山市南海区人民医院及佛山市第一人民医院接受舒尼替尼治疗的 RCC 患者96例，根据1年内是否出现心脏毒性分为心脏毒性组（24例，其中高血压16例，充血性心力衰竭3例，心肌缺血5例）、无心脏毒性组（72例），同期健康体检者48例作为对照组。纳入标准：RCC 患者均经病理诊断确诊，通过 NMRI、增强 CT 明确存在转移;患者、家属知情研究，签署同意书。排除标准：服用β受体阻滞剂等可能影响心电节律药物者;存在糖尿病、急性脑血管意外、甲状腺功能亢进等可能影响自主神经功能疾病者;伴认知功能障碍或精神疾病者;1年内疾病进展;舒尼替尼治疗前有高血压、冠心病等心血管疾病史，心电图、心脏彩超有异常者。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2方法

1.2.1治疗方法 RCC 患者均予以舒尼替尼[索坦，辉瑞（Pfizer）研制]治疗，50 mg/d，持续给药4周，休息2周，6周为1个周期，直至发生疾病进展或患者出现不良反应无法耐受停药。治疗过程中结合治疗效果及不良反应严重程度适宜调整剂量或暂停给药。

1.2.2检查方法 RCC 患者舒尼替尼治疗前、治疗1个周期及对照组同期进行动态心电图检查，采取深圳博英动态心电图仪（BI9900型）进行24 h 动态心电图检查，人机对话，排除伪差、干扰，标记异位早搏及逸搏，通过计算机自动记录得出心率减速力（deceleration capacity of heart，DC）、心率加速力（aceleration capacity ofheart rate，AC）、心率变异性（heart rate variability，HRV）[全部窦性心搏 RR 间期（standard diviation of NN intervals， SDNN）、连续5 min 节段平均 RR 间期的标准差（standard deviation of 5 min average normal RR intervals，SDANN）、相邻 RR 间期之差的均方根（square root of the mean of the squared differences between adjacent normal RR intervals，RMSSD）]。

1.3观察指标

①比较三组一般资料及相关指标;②分析 RCC患者动态心电图参数与 LVEF 间关系;③分析 RCC 患者心脏毒性相关因素。

1.4统计学处理

采用 SPSS 25.0统计学软件对数据分析，符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，采用 t 检验，多组间比较采用 F检验，计数资料以[n （%）]表示，采用χ2检验;Pearson 相关系数、logistic 回归模型分析变量间关系。P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1三组一般资料比较

三组性别、年龄、体重指数、民族、饮酒情况、心血管疾病家族史、RCC 家族史、运动频率、居住地及治疗前 LVEF、DC、AC、SDNN、SDANN、RMSSD 比较，差异无统计学意义（ P >0.05）;三组吸烟情况、饮食习惯比较，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表1。

2.2 RCC患者治疗1个周期动态心电图参数及LVEF 比较

治疗1个周期心脏毒性组 LVEF、DC、SDNN、 SDANN、RMSSD 低于无心脏毒性组，AC 高于无心脏毒性组（ P <0.05）。见表2。

2.3 RCC患者动态心电图参数与LVEF间关系分析

取治疗后数据作为源数据，经 Pearson 相关系数分析，RCC 患者治疗1个周期 DC、SDNN、 SDANN、RMSSD 与 LVEF 呈正相关，AC 与 LVEF 呈负相关（ P <0.05）。见表3。

2.4分析RCC患者心脏毒性相关因素

将是否发生心脏毒性作为因变量，将2.1、2.2差异有统计学意义项目作为自变量纳入 logistic 回归方程（赋值见表4），结果发现，校正吸烟、常食肉食混杂因素后， LVEF、DC、AC、SDNN、SDANN、RMSSD 仍与 RCC 患者心脏毒性发生有关（P <0.05）。見表5。

3讨论

近年舒尼替尼分子靶向治疗在 RCC 中的价值逐渐得到认可，但心脏毒性却限制其应用。因此，如何在 RCC 患者接受舒尼替尼治疗中，通过高特异性、敏感性检查手段，早期发现心脏异常是临床急需解决问题之一。

心电图是临床检查心脏疾病最便捷手段之一，可完全显示出心脏功能性疾病及病变，反映心脏受损程度及发展过程[7]。动态心电图可持续记录患者24 h 内心电图形，与常规心电图比较，在连续性、时效性等方面具有显著优势[8-9]。相关研究已证实，高血压、心肌病、慢性心力衰竭患者动态心电图普遍异常，表现 DC、SDNN、SDANN、RMSSD 参数降低， AC 参数升高[10-12]。本研究发现 RCC 患者接受舒尼替尼治疗前动态心电图无异常，但治疗后出现心脏毒性患者 DC、 SDNN、SDANN、RMSSD 显著降低，AC 升高，此与现有报道中心脏疾病患者动态心电图特征吻合，提示动态心电图或可应用于舒尼替尼对 RCC 患者心脏毒性的评估，但其参数变化与心脏毒性事件间关系如何尚无定论。目前 LVEF 是一项临床评估心脏功能的重要指标，其值降低程度与心功能受损程度呈正相关[13-14]。本研究发现，RCC 患者治疗后 DC、SDNN、SDANN、RMSSD 与 LVEF 呈正相关，AC 与 LVEF 呈负相关（P <0.05）。分析主要是因舒尼替尼可直接抑制心肌细胞中腺嘌呤核糖核苷酸活化蛋白激酶，导致线粒体能力生成障碍，继而诱发心肌细胞损伤[15-17];同时酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）所介导永久性抑制血管内皮生长因子信号可削弱正常血管新生过程，造成血管新生速度低于心肌生成速度，诱发心肌收缩障碍及心功能衰竭[18-20]。以上病理生理过程随舒尼替尼应用可持续、缓慢发生，表现心脏电活动异常，并最终出现心脏毒性事件。上述研究说明，动态心电图参数变化与接受舒尼替尼治疗的 RCC 患者出现心脏毒性事件关系密切。但还有研究指出，肿瘤患者出现心脏毒性事件是多因素、多过程作用的结果，存在高血压病史及遗传因素等均是此類患者治疗过程出现心脏毒性事件的危险因素[21-23]。本研究继续采用 logistic 回归方程校正吸烟、常食肉食混杂因素后， DC、AC、SDNN、SDANN、RMSSD 仍与 RCC 患者心脏毒性发生有关（P <0.05），客观说明动态心电图参数变化与接受舒尼替尼治疗的 RCC 患者出现心脏毒性事件关系密切，可为临床完善相关评估机制提供参考。但接受舒尼替尼治疗的 RCC 患者出现心脏毒性是一个缓慢持续性过程，可能受多种因素影响，动态心电图变化在此类疾病中的早期预测价值仍需继续探讨。

综上所述，动态心电图参数变化与 RCC 患者心脏毒性发生关系密切，可为临床评估舒尼替尼对 RCC 患者心脏毒性提供新视角。

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（收稿日期：2021-08-05）