术前炎症和营养相关指标在直肠癌患者中的预测价值*

吴斌，胡孔旺

1 中铁四局集团中心医院 安徽合肥 230022

2 安徽医科大学第一附属医院 安徽合肥 230022

直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤，近年来我国直肠癌的发病率和死亡率逐渐增高，且发现时多为中晚期，易出现局部复发和远处转移，严重影响人类健 康[1]。直肠癌患者预后较差，5年总体生存率仅62.8%[2]，因而寻找影响直肠癌预后相关因子，有助于评估治疗的效果和治疗方案的选择。有研究表明组织局部及系统性炎症是影响结直肠癌患者疾病进展和长期生存的重要因素[3]。NLR是临床上简易廉价并且能反映机体炎症状态的指标，与咽喉癌、乳腺癌、肾癌等肿瘤的不良预后有关[4，5]，而在直肠癌中报道较少。此外，有研究表明恶性肿瘤患者营养不良率高达31～97%[6]，营养不良会导致患者免疫功能降低、延长住院时间、增加肿瘤患者死亡率[7]。营养不良指标包括PNI、白蛋白、血红蛋白等，特别是PNI近年来为较多研究证实与多种恶性肿瘤患者的预后关系密切[8]，但直肠癌研究中国内文献报道较少。本研究旨在分析术前炎症指标NLR、PLR及营养相关指标PNI、白蛋白、血红蛋白与直肠癌患者临床病理特征和预后的关系，分析各指标对直肠癌患者的预后判断价值。

资料与方法

1 一般资料

收集2010年2月至2016年2月于我院诊治的行直肠癌根治术的经术后病理确诊的234例直肠癌患者。本研究经本院伦理委员会讨论批准，术前向所有患者及家属告知手术风险并已签署知情同意书。

2 纳入、排除标准

2.1 纳入标准 所有患者临床病理资料、常规术前检查资料、术后随访资料完整，术前均未行手术、放化疗及其它治疗，均接受直肠癌根治术，均R0切除。

2.2 排除标准 合并严重心肺疾病或未经纠正的出血性疾病不能耐受手术，肿瘤无法根治切除或存在远处转移，术前有急性损伤、急慢性感染等疾病。本研究中男131例，女103例，年龄34～86（63.7±14.36）岁，中位年龄51.8岁。

3 实验方法与随访

3.1 试验方法 收集所有患者术前一周内的静脉血样品，采用Backman Counter全自动血细胞计数仪观察静脉血血常规检查结果。采用东芝生化仪（40F）检测所有患者空腹血白蛋白水平，操作过程按人血清白蛋白ELISA试剂盒说明书要求进行。记录数据包括白细胞（white blood cell，WBC）、中性粒细胞（neutrophil，N）、淋巴细胞（L）、血小板计数（platelet，Plt）、白蛋白（albumin，Alb）和血红蛋白（hemoglobin，Hb）。PNI计 算 方 法：PNI=Alb（g/L）+0.005×L（/mm3）。NLR的计算为每毫升中性粒细胞数绝对值/每毫升淋巴细胞数绝对值。PLR的计算为每毫升血小板数绝对值/每毫升淋巴细胞数绝对值。术前NLR中位值为1.86，范围为0.62～12.37，以1.86为界限分为高NLR组和低NLR组；术前PLR中位值为147.39，范围为49.302～550.10，以147.39为界限分为高PLR组和低PLR组；术前PNI中位值为47.50，范围为30.21～65.45，以47.50为界限分为高PNI组（＞47.50）和低PNI组（＜47.50）。血Alb水平分为低白蛋白血症组（＜35g/L）和白蛋白正常组（＞35g/L）。参照肿瘤相关性贫血临床实践指南[11]，分为低Hb组（Hb＜11g/L）和正常Hb组（Hb＞11g/L）。

3.2 随访方式 以门诊随访或电话随访进行，三年内三个月定期随访一次，以后是半年进行随访一次，随访内容包括患者存活情况、是否接受直肠癌相关的治疗。随访终点为肿瘤复发转移或肿瘤相关死亡，随访2～60月，中位随访时间40个月，随访截至2018年2月。

4 统计学方法

数据采用SPSS 22.0统计分析，计数资料以百分构成比表示，组间比较采用卡方检验，Cox回归模型来分析影响患者生存的影响因素，Kaplan-Meier法（logrank检验）对不同NLR、PNI水平患者进行生存分析并绘制生存曲线。检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 单因素和多因素分析影响直肠癌患者预后的影响因素

本研究234例患者的5年总体生存率（OS）为64.5%（151/234）。直肠癌预后因素的单因素分析结果表明，NLR、PNI、肿瘤分期及术后化疗是影响直肠癌患者5年OS的因素。见表1。COX多因素回归分析结果表明，NLR、PNI、肿瘤分期是影响直肠癌患者预后独立因素。见表2。

表2 影响直肠癌预后的多因素分析

2 直肠癌患者术前PNI与临床病理特征关系及与预后关系

高PNI组患者与低PNI组患者相比，年龄较低（≤60岁）、肿瘤分级较低（G1、G2）、肿瘤分期较低（Ⅰ、Ⅱ），差异具有统计学意义（P均＜0.05）。高PNI组患者与低PNI组患者在性别、淋巴结转移数及组织类型无明显差别（P均＜0.05）。见表3。高PNI组患者5年总体生存率为73.3%，低PNI组患者5年OS为55.3%，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Logrank检验，高PNI组患者的5年OS明显高于低PNI组患者（χ2=7.049，P=0.008）。见图1。

图1 高PNI组与低PNI组患者预后生存的Kaplan-Meier分析

表3 直肠癌患者术前不同PNI水平 与临床病理特征关系

3 直肠癌患者术前NLR与临床病理特征关系及与预后关系

高NLR组患者与低NLR组患者相比，肿瘤分级较高、肿瘤分期较高，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。高NLR组患者与低NLR组患者在性别、年龄、淋巴结转移数及组织类型无明显差别（P均＜0.05）。见表4。高NLR组患者5年总体生存率为51.7%，低NLR组患者5年OS为78.1%，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验，高NLR组患者的5年OS明显低于低NLR组患者（c2=10.28，P=0.001）。见图2。

图2 高NLR组与低NLR组患者预后生存的Kaplan-Meier分析

表4 直肠癌患者术前不同NLR水平与临床病理特征关系

讨 论

直肠癌的早期诊断与治疗是增加患者长期生存时间，改善患者预后的关键。直肠癌的发生发展的过程与机体慢性炎症有紧密的关系。研究表明外周血炎症介质与肿瘤标志物都可以作为直肠癌诊断和治疗的生物学标志[10]。国外报道机体局部和系统性炎症反应是影响结直肠癌疾病进展和生存的重要因素，与肿瘤TNM分期联合可以提高对患者术后生存预测的准确率[11]。本研究分析直肠癌患者术前外周血炎症指标NLR、PLR与患者预后之间的相关性，结果表明NLR是患者预后的独立影响因素。我们进一步分析不同水平NLR与临床病理特征之间的关系，结果表明高水平NLR与较高肿瘤分级（G3、G4）、较高肿瘤分期（Ⅲ、Ⅳ）有关。与国内学者研究一致[12]。其机制与恶性肿瘤引起的组织破坏及肿瘤坏死等引起机体全身系统性炎症反应发生，炎症细胞的过度激活释放大量促炎介质，如CRP、纤维蛋白原、VEGF、TGF-α等，促炎与抗炎系统平衡失调。本研究中高NLR组患者5年总体生存率显著低于低NLR组患者，高NLR组患者预后较差。其原因可能是中性粒细胞作为机体炎症反应程度的指标，淋巴细胞则是反映机体抗肿瘤抑制免疫的指标，NLR越高，平衡失调程度越重，患者预后越差。此外，本研究中高水平NLR与肿瘤高分级和高分期密切相关，也是高水平NLR患者预后不良的重要因素。

近年来研究表明，消化道恶性肿瘤患者具有较高的营养风险发生率，机体炎症因子如IL-6与营养不良的发生有关，营养治疗有助于降低不良反应的发生[13]。营养不良在结直肠癌患者中较为常见，原因与肿瘤的慢性消耗、手术打击、放化疗过程中摄入降低有关。因而直肠癌患者术前寻找营养不良的标志，并术前尽量予以纠正，对于减少患者术后并发症、提高患者长期生存率具有重要意义[14]。本研究分析直肠癌患者术前外周血营养相关指标PNI、白蛋白和血红蛋白与患者预后之间的关系，结果表明PNI是患者预后的独立影响因素。我们进一步分析不同水平PNI与临床病理特征之间的关系，结果表明低水平PNI与较高肿瘤分级（G3、G4）、较低肿瘤分期（Ⅲ）有关。与以往研究一致[15]。其原因可能是直肠癌肿瘤消耗、摄入不足导致负氮平衡，并且肿瘤恶性程度越高、分期越高，对患者营养状态影响越重。PNI由白蛋白和淋巴细胞数计算得出，该指标反应患者营养状况的同时，也反映患者免疫状态，营养不良对患者免疫状态和预后有不利影响。本研究中高NLR组患者5年总体生存率显著低于低NLR组患者，高NLR组患者预后较差。较低的PNI与肿瘤不良的生物学行为有关，术前积极纠正患者营养状况，有助于提高患者免疫力并改善预后[16]。

综上所述，直肠癌患者术前炎症指标NLR与营养指标PNI是影响预后重要因素，有待进一步多中心、大样本研究两指标在直肠癌患者诊断、治疗及随访中的价值。