无菌冻干生产线关键设备现场检查要点

罗业军 李长林 邹婷 李衡

湖南省药品监督管理局检查分局 湖南长沙 410000

冻干即冷冻干燥，是物质干燥的一种方法，基本原理是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法[1]。冷冻干燥工艺具有挥发性成分损失很小、保持物质原有结构、适用热敏性物质（如蛋白质、微生物）、溶解性好等优点，广泛应用于医药、食品工业，在无菌药品制剂中，无菌冻干制剂大多应用于在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类以及一些医用酶制剂及血浆等生物制剂，无菌冻干药品具有产品剂量准确、外观优良、含水量低、不易氧化、有利于产品长期贮存的特点，并能避免药品因高热而分解变质等问题[2]。

1 无菌冻干产品生产工艺一般步骤

将药品和赋形剂溶解于适当溶液中,将药液通过几个不同规格和级别过滤器进行除菌,进行半压塞并转移至冻干箱,半加塞容器置于冻干箱内进行预冷冻,将预冷冻后箱体抽真空,升华除水分,全压塞密封，如图1、2。

图1 水的平衡相图

图2 溶液的冷冻干燥过程

2 关键生产工艺及关键技术控制点

2.1 预冻

药物冻干前需先对药品进行预冻，之后在真空状态下进行干燥。预冻温度低于产品共熔点10～20℃[3]。 如果预冻温度过高,产品冻结不实,会出现喷瓶现象。预冻方法有速冻法和慢冻法，速冻法是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下,再将制品装入箱内,急速冷冻,形成细微冰晶。慢冻法形成的结晶则相对较粗，但有利于提高冻干效率。

2.2 升华干燥

在冻干过程中,如果对升华干燥控制不好,会直接影响产品外观和质量.升华干燥法有一次升华法和反复预冻升华法.一次升华法适用于共熔点-10℃至-20℃的药品,操作关键点:先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下10～20℃,将冷凝器温度下降至-45℃以下,启动真空泵,通过搁置板下的加热系统逐渐加温,温度升高至约-20℃,药液中的水分升华至基本除尽,转入干燥阶段。如果升华供热过快，局部过热，部分制品溶化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出会形成喷瓶。反复冷冻升华法适用于某些熔点较低的产品，可速冻至-45℃左右，然后将制品升温，使产品晶体结构改变，此方法适用于一些难于冻干的产品。

2.3 解析干燥

经过升华干燥之后,制品中还有少部分水残留在产品中,需要进一步解析干燥。解析干燥阶段主要控制点是温度、压强及干燥时间的调控方面。产品允许的最高温度应根据制品性质确定，如0℃、25℃，干燥过程中热源供给不稳定、真高度不够、冷凝器温度偏高均可造成含水量偏高。

2.4 冻干操作关键控制点

在冷冻干燥解析过程中，为确保将蒸汽从产品中除去，药品层不宜高于2cm。冻干的适宜温度范围为-20℃至-40℃。大多数产品都要求含有较低的残留水分，因此，冷凝器的终点温度必须保持低温，在生产操作中，应密切关注搁板温度、产品温度、冷凝器温度、真空度等变化情况，确保关键参数在既定范围内运行。冻干过程应按照产品的冻干工艺曲线进行冷冻干燥解析，灌装、半加塞、冻干过程中产品处于未完全密封状态下转运，直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状态下的运转，是生产关键点。

3 冻干工艺关联设备检查关注点

随着国家层面对药品生产监管人员进行职业化、专业化检查员队伍建设的不断推进，省级药品生产监管人员专业素养特别是一线检查能力亟待提升，其中，对于无菌制品特别是冻干类无菌制剂的现场检查能力，涉及到的学科涵盖药物制剂、人工智能制造、计算机操作系统等方面、需要理论与实践反复结合探索。以一台冻干机为例，现杨检查时，可将其拆分为烘干机、灌装机、洗瓶机、无菌隔离操作系统等几大部分来分别核实关注点，见表1-4：

表1 烘干机现场检查关注点

4 结语

无菌冻干产品在药品生产安全监管中属于重中之重，产品及其工艺以及用药方式，都具有高风险性，对其生产线特别是关键设备、关键风险点的现场检查，是一线检查员们需要加强学习和持续提高的工作。

表2 洗瓶机现场检查关注点

表3 冻干机现场检查关注点

表4 隔离系统现场检查关注点