疏肝益肾法防治乳腺癌来曲唑治疗所致骨质疏松临床观察

何 芸，洪月光，王振东，张毅鹏，汪旻琦，王 成

(1.河北北方学院，河北 张家口 075000；2.秦皇岛市中医医院 肿瘤科，河北 秦皇岛 066000；3.河北省中医药科学院，河北 石家庄 050011)

随着社会的发展，在生活、饮食习惯改变，精神心理压力及各种生理遗传因素等高危因素的共同作用下[1]，乳腺癌已居女性恶性肿瘤发病的首位，并居女性恶性肿瘤死亡的第五位，严重威胁着女性的健康。经研究表明，乳腺癌高发与女性绝经后其体内雌、孕激素的紊乱密切相关[2]。对于绝经后雌、孕激素受体(ER、PR)阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗药物中芳香化酶抑制剂能有效降低肿瘤复发风险，提高患者总生存率[3-4]，其作用机制为通过抑制外周组织芳香化酶活性以降低雌激素水平，阻断与受体的结合，从而实现对肿瘤细胞生长、繁殖的抑制[5]。内分泌治疗期间循环血中雌激素水平降低而产生的副作用如骨质疏松、类更年期综合征、高脂血症等[6-7]，不但加重了患者的痛苦，也严重影响其治疗信心与生活质量。流行病学研究表明，骨密度值的改变与年龄呈负相关，绝经后妇女由于雌激素水平迅速降低，骨密度在50～60岁期间可出现急剧下降。绝经后中老年妇女的骨质疏松发生率高于常人，绝经后乳腺癌患者经AIs治疗后，其骨健康更是遭到严重影响——骨密度与骨强度持续降低，极大升高了患者发生骨质疏松与骨折的风险[8]。现代医学主要通过鼓励患者加强锻炼、保证每日充分日照、补充钙剂与维生素及服用骨改良药物来改善骨质疏松，暂无其他有效方法。中医认为，肾主骨生髓，《素问》曰：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也，其充在骨。”故骨软不坚其标在骨，其本在肾；肝主疏泄、藏血、主筋，疏肝可调畅气机，通利经络，并能疏土助运；运用疏肝益肾之法可充养骨骼，达到缓解关节疼痛、降低骨折风险的作用。本研究即从“疏肝益肾”立法，针对绝经后乳腺癌患者经来曲唑治疗所致的骨质疏松进行治疗，通过观察洪月光主任中医师(第三批国家中医药管理局优秀临床人才)自拟方——慈菇平岩汤的临床疗效，探讨骨质疏松的中医治疗方法，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取 2019 年 9月-2020年2月就诊于秦皇岛市中医医院肿瘤科的绝经后乳腺癌患者48例。所有患者均符合纳入标准，将其随机均分为治疗组和对照组，各24例。其中治疗组患者年龄48～65岁，平均(54±4.2)岁，接受治疗时间2～36个月，平均(12.1±6.3)个月。对照组患者年龄53～68岁，平均(56±5.5)岁，接受治疗相对应的时间一般为3～32个月，平均(15.1±5.6)个月。两组患者相对应的基线资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 ①乳腺癌相对应的诊断标准参考《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019)版》[9]；②骨质疏松症诊断符合WHO 推荐的骨质疏松症的诊断标准[10]。

1.2.2 中医证侯诊断标准 肝郁肾虚型乳腺癌的诊断在乳腺癌诊断的基础上，根据《中医肿瘤学》[11]《中医诊断学》[12]及《中医妇科常见病诊疗指南》[13]中相关肝郁肾虚证型的诊断标准拟定，主要症状：①腰酸背痛；②关节酸痛；③骨痛时发；④情志抑郁、善太息。次要症状：①神疲乏力；②胸胁、胀痛；③乳房作胀疼痛；④五心烦热；⑤潮热多汗；⑥头晕耳鸣或头部疼痛。舌象脉象：舌红少津、苔白，脉弦细。符合上述2项主证与1项次证或1项主证与3项次证者即可诊断。

1.3 纳入标准

①所有入选对象均为正在进行内分泌治疗的激素受体阳性的乳腺癌术后患者，且患者已自然停经超过1年，激素水平在绝经后指标范围内；②选用双能 X 线骨密度仪测定的股骨颈BMD低于同性别同种族正常成人的骨峰值 (T-score)≥2.5 个标准差，经诊断为骨质疏松症者；③符合诊断标准且预计生存期>1年；④无相关药物过敏史；⑤所有患者及家属均自愿接受本研究治疗并符合相关伦理学要求，同时签署知情同意书。

1.4 排除标准

①存在严重心脑血管、肝肾功能异常及血液系统疾病，意识障碍不清及精神系统疾病者；②合并其他恶性肿瘤者或经病理证实确有肿瘤复发及远处转移者；③既往有骨关节病史或骨折史者；④有严重代谢内分泌系统疾病、维生素 D 缺乏症及其他营养缺乏性疾病者；⑤依从性差、中途退出研究或失访者。

2 治疗方法

两组患者均口服一定剂量的来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司，产品批号：国药准字H19991001)2.5 mg，1次/d，并同时服用钙尔奇片剂1片/d(惠氏制药有限公司，产品批号：国药准字H10950029，每片含钙600 mg/维生素D3125IU)。治疗组在此基础上加服慈菇平岩汤进行辅助治疗：杜仲20 g，桑寄生15 g，补骨脂15 g，柴胡9 g，郁金12 g，黄芪20 g，党参15 g，茯苓9 g，山慈菇15 g，制莪术9 g，制三棱9 g，皂角刺12 g，夏枯草15 g，藤梨根10 g，蛇莓15 g，甘草6 g。治疗1个月为1疗程，连用3个疗程。同时根据患者病情随证加减，如心悸汗多者加锻龙骨、锻牡蛎各15 g，失眠多梦者加酸枣仁、柏子仁各20 g，纳差者加焦三仙(焦山楂、焦神曲、炒麦芽)各10 g。1剂/d，水煎取汁100 mL，早晚温服，分别于治疗前、治疗后评价疗效。另外鼓励所有患者进行适当锻炼，保证充分日照，均衡每日膳食。所有患者3个疗程后返院复查生化检查以了解患者肝肾功能及血磷、血钙水平，以及有无出现骨转移等远处转移。

3 观察指标

3.1 FACT-B评分

对患者相应的5个方面即生理、功能、社会、家庭及情感等生活质量进行评估。

3.2 中医症状评分

根据中医证候诊断标准中的主要症状与次要症状，患者按照症状轻重程度，分为无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)4个程度，评分为所有症状评分的总和。评分越高，患者症状越重。

3.3 骨密度 (BMD)

本研究选用双能X线骨密度仪(深圳市埃克瑞电气有限公司)作为BMD的检测设备，对两组患者相对应的股骨颈进行检测，取其相应数值的平均值。

3.4 骨代谢指标

抽取两组患者的空腹静脉血，并对其血清中的N-MID (血清 N 端骨钙素)和 CTX-I(I 型胶原C端肽)进行测定，以监测其骨代谢水平。

3.5 雌激素水平(E2)及肿瘤标志物(CA153、CEA)

将这些指标作为安全性指标，以预防肿瘤复发等不良反应(采集方法同“3.4”项)。另外在试验过程中，对两组患者治疗前后均进行安全性指标检测，包括肝肾功能、电解质、心电图及相应彩超。如果试验过程中出现不良反应，应进行记录并及时处理。

4 统计学方法

5 结果

5.1 患者一般资料比较

两组治疗前的年龄、接受内分泌治疗时间等指标组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

5.2 两组FACT-B评分、中医症状评分比较

两组患者治疗后FACT-B评分较治疗前均有升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后FACT-B相对应的评分均高于对照组评分，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组患者在治疗后相对应的中医症状评分数值与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后相对应的中医症状评分数值组间比较，治疗组相应评分数值显著优于对照组(P<0.05)，表明治疗组患者较对照组在改善相应的中医症状方面效果更优。见表2。

表2 两组治疗前后FACT-B评分与中医症状评分比较

5.3 骨密度 (BMD)、骨代谢指标 (N-MID、CTX-I)比较

对照组在治疗3个疗程后的骨代谢指标水平较前增加 (P<0.05)，且骨密度值较前降低 (P<0.05)。治疗组在治疗后的骨代谢指标水平亦有所增加(P<0.05)，但骨密度并无显著降低，即患者治疗前后相应指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者治疗后相对应的组间骨密度数值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后骨密度与骨代谢指标水平比较

5.4 雌二醇水平(E2)、肿瘤标志物(CA153、CEA)比较

两组患者治疗前 E2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者E2水平无明显变化，与治疗前比较及组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后肿瘤标志物 (CA153、CEA)均较前下降(P<0.05)，治疗前后组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后E2、CA153、CEA水平比较

5.5 不良反应

两组患者在接受相应治疗期间，均未出现明显不适，且对应的三大常规、肝脏及肾脏功能，以及相关安全性指标均未发现明显异常。

6 讨论

乳腺癌治疗的关键在于根据每个不同个体，制定出对于患者最合理的治疗方案与相对的最佳治疗时间。绝经前、绝经后激素受体阳性与转移性激素受体阳性者共占乳腺癌患者的约60%以上[14]，其治疗方案也各不相同。女性在绝经前卵巢分泌雌激素，绝经后雌激素的来源主要取决于芳香化酶，故可通过调控芳香化酶，进而调控雌激素以达到治疗乳腺癌的目的。目前临床常用的芳香化酶抑制剂为第三代来曲唑，其主要通过抑制肿瘤病灶组织相关芳香化酶的活性，以降低相应的雌激素水平，最终达到抑制肿瘤的效果。对于绝经后患者，5年AI为标准治疗，而是否继续AI治疗或换用TAM治疗，还有待进一步的临床研究[14]。长期服用AI会产生副作用，如骨质疏松、关节疼痛、血脂异常、类更年期综合征及白内障、视网膜出血眼疾等，严重影响患者的后续治疗与依从性。现代医学治疗上述不良反应中的骨质疏松，轻度症状者以调理饮食和补充钙剂为主，中重度患者则以双膦酸盐治疗为主。

骨质疏松症，属于中医学“骨痿”“骨痹”“腰痛”等范畴，中医认为肾为人体先天之根本，藏精化髓，骨髓濡养骨骼，故肾与骨质息息相关。骨质疏松症的病机以肾虚为本，肾主骨生髓，骨髓生化有源，方能提供营养，滋养骨骼，使其生长发育、坚固有力[15]。中医认为肝与肾关系密切，故肝和骨质疏松具有一定的相关性。肝属木，肾属水，两者相生，即“肝肾同源”。肾藏精气可加强肝血的化生功能，化生肝血可滋润肾气。另外，乳腺癌患者多抑郁不快而致肝失疏泄，肝肾同源，精血互生，气血俱虚，生化乏源，无以荣养经脉，致四肢百骸筋脉肌肉失养而弛纵，不能束骨而利关节[16]。洪月光主任医师为第三批国家中医药管理局优秀临床人才，河北省新世纪“三三三”人才，行医教学30余年，尤其对中西医结合肿瘤及相关用药后遗症的治疗具有自己独到的见解。洪月光在长期的临床治疗中以疏肝补肾为法，自拟慈菇平岩汤，方中杜仲、桑寄生、补骨脂为君药以补肝益肾，强筋健骨；臣药中柴胡、郁金理气行气，疏肝解郁，黄芪、党参、茯苓益气扶正，制三棱、制莪术软坚散结，山慈菇、夏枯草清热解毒，配伍皂角刺、藤梨根、蛇莓以增强活血解毒之效；佐以甘草益气和中，调和诸药。全方从整体出发，辨证施治，共奏疏肝解郁、益肾健骨之效。现代药理研究表明，杜仲可抑制骨吸收、促进骨细胞增殖、提高骨密度，通过多途径调节骨代谢[17]；另有研究表明，杜仲抗骨质疏松的作用可能主要通过TP53，EP300等数个关键靶点来实现[18]。桑寄生的成分桑寄生总黄酮可通过调节免疫功能来抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，促进骨形成，并提高骨质量[19]。补骨脂中补骨脂素能通过调控基因表达水平从而降低溶骨活性，细胞研究表明补骨素具有延缓成骨细胞凋亡的作用。动物试验中，异补骨脂素能够改善大鼠的骨小梁质量、骨密度与其他骨微结构，进而提升骨生物力学性能[17]。补益药中的黄芪不但可通过增强B淋巴细胞功能与增加T细胞比值，促进淋巴细胞转化与免疫球蛋白合成，以增强免疫功能[20]，还可直接促进成骨细胞的增值分化，通过抗氧化效应有效改善骨量丢失和骨代谢，增加去卵巢所致骨质疏松骨密度，改善生物骨力学指标[21]，被认为具有良好的改善骨质疏松的作用。另外，茯苓、甘草可降低药物毒性，并刺激白细胞增生，同时可有效阻止机体耐药的形成，提高药物的效果[16]。蛇莓、皂角刺、莪术、三棱也均可祛毒抗癌抑癌。

本研究结果显示，治疗组患者治疗后FACT-B评分及中医症状相应评分均与治疗前相比有明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，且改善效果治疗组显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者在接受治疗后的骨代谢指标水平较前均有增加 (P<0.05)，同时对照组骨密度值较前降低 (P<0.05)，而治疗组骨密度并无明显降低(P>0.05)。两组患者治疗后 E2水平较治疗前无明显变化(P>0.05)。本研究中两组患者接受相应治疗后肿瘤标志物 (CA153、CEA)均较前下降(P<0.05)，两组组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。综上所述，以疏肝益肾为法的慈菇平岩汤可一定程度改善乳腺癌患者AIs治疗后所致骨质疏松，具有良好的疗效与安全性，不过临床患者证候因人而异，需要辨证施治，随证加减。另外由于本研究疗程较短，所用药物对于骨代谢水平的影响尚不明确，仍需进一步研究与探讨。