1例中成药联用致重度肝损害患者的药学服务实践

李冬艳，刘 东，杨 雅

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院 药学部，湖北 武汉 430030；2.陆军军医大学第一附属医院 药学部，重庆 400038)

药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物甚至辅料等所诱发的肝损伤。DILI是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致暴发性肝炎、急性肝衰竭甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异性强的诊断方法和特效治疗手段[1]。本文通过临床药师参与1例重度肝损害患者的诊治过程，对其肝功能异常原因进行分析,协助医师制定药物治疗方案，并进行药学监护，总结相关药物治疗经验及药学监护要点，为临床DILI的诊治和广大临床药师面对此类患者的药物治疗提供参考。

1 临床资料

1.1 病例概况

患者，男性，61岁。因“尿黄1月，肤黄眼黄10余天”入院。患者因左侧脚踝扭伤于外院就诊，查肝功能正常，给予“虎力散片、骨康胶囊”口服治疗1月后开始出现小便黄染症状，后逐渐加重，且出现闷油、嗳气等症状，未予治疗。10天后患者出现眼黄、皮肤黄染，遂予外院住院治疗，查肝功：ALT 1213 IU·L-1，AST 315 IU·L-1，GGT 70 IU·L-1，ALP 156 IU·L-1，TBIL 213.7 μmo1·L-1，DBIL180.1 μmo1·L-1，IBIL 33.6 μmo1·L-1，给予异甘草酸镁、乙酰半胱氨酸、腺苷蛋氨酸、激素等治疗后，病情较前缓解出院。为求进一步治疗，我院门诊以“肝损害”收住入院。患者近来精神、饮食、睡眠尚可，大便不通畅，小便黄，体重未见明显降低。患者既往无高血压、糖尿病、高血脂、肝炎、吸烟、饮酒史，否认家族遗传病史。

入院查体：体温36.5 ℃，脉搏66次/min，呼吸20次/min，血压119/68 mmHg。神志清楚，急性病容，皮肤黏膜重度黄染，腹部软、无压痛，肾区无叩击痛，全腹未触及包块，腹部移动性浊音阴性，肠鸣音正常，5～6次/min。

入院诊断：①肝损害：药物性？自身免疫性？胆源性？②左侧踝关节骨折。

1.2 诊疗经过

入院后完善相关检验检查，行腹部CT检查提示副脾、右肾小囊肿。肝功：ALT 103.2 IU·L-1、AST 107.0 IU·L-1、ALP 150 IU·L-1、GGT 61 IU·L-1、DBIL 189.40 μmol·L-1、IBIL 202.00 μmol·L-1、TBA 252.30 μmol·L-1；EB病毒抗体五项提示既往感染，EB病毒PCR检测、CMV-DNA、丁肝两项、血戊肝抗体、自身免疫性肝炎全套、乙肝三对、HIV、铜蓝蛋白等均未见明显异常。入院前外院完善MRCP未见明显胆道梗阻，结合发病前用药史，考虑药物性肝损害可能性大，入院后给予乙酰半胱氨酸保肝、熊去氧胆酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸退黄、复方嗜酸乳杆菌片调节肠道菌群和补充白蛋白等治疗。用药12天后，患者仍感排便困难，复方嗜酸乳杆菌片换为枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊。入院34天，患者黄疸较前明显减轻，复查肝功能示转氨酶及胆红素下降明显，未出现任何不适。患者要求出院，临床医师与药师沟通后续治疗方案，给予谷胱甘肽片和丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片带药出院，出院后半个月复查肝功能指标正常，一般情况良好。患者住院期间主要治疗药物见表1，肝功能检查结果见表2。

表1 患者住院期间主要治疗药物

表2 患者住院期间肝功能检查结果

2 分析讨论

2.1 患者肝功能异常原因分析

患者为老年男性，1个月前先后出现尿黄、皮肤、黏膜黄染、闷油和嗳气等症状，肝功能检查示ALT、AST、GGT、ALP、直接胆红素和间接胆红素均明显升高，提示肝功能异常。药师从疾病和药物因素两方面分析了患者肝功能异常的原因。疾病方面，患者既往无饮酒、肝病史，入院后完善实验室和影像检查排除了非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、胆汁淤积性疾病、遗传代谢性肝病、感染、心力衰竭等疾病因素引起的肝功能异常。药物方面，患者服用虎力散片和骨康胶囊前，外院查肝酶指标正常，在外院治疗脚踝扭伤过程中使用虎力散片和骨康胶囊1个月后出现肝功能异常，结合患者病情，考虑患者因使用虎力散片和骨康胶囊引起肝功能异常的可能性大。

2.2 DILI的关联性评价、类型及严重程度

依据《2019年EASL药物性肝损伤临床实践指南》及《药物性肝损伤诊治指南(2015 版)》推荐采用的因果关系评价(RUCAM)量表[2-3]对使用的药物与肝损害的因果关系进行综合评估。RUCAM 量表根据评分结果，将药物与肝损害的因果相关性分为5级[2]。极可能：>8分；很可能：6～8分；可能：3～5分；不太可能：1～2分；可排除：≤0分。

该患者既往体健，无肝功能损害史，使用虎力散片和骨康胶囊1个月后出现肝功能异常，有合理的时间关联性。外院就诊后立即停用虎力散片和骨康胶囊，给予异甘草酸镁、乙酰半胱氨酸、腺苷蛋氨酸、激素等保肝降酶治疗后，患者肝酶指标显著下降。临床药师查阅相关文献资料，患者服用的虎力散片主要成分为三七、制草乌、断节参、白云参。制草乌的主要成分是双酯型二萜类生物碱，一般认为含生物碱类苷类、毒蛋白类、萜类及内酯类、蒽醌衍生物类及重金属类中药导致肝损害发生比较集中，并且含有碱类、苷类成分的药物，肝损害发生率明显高于含有其他成分的药物[4]。赵英[5]报道了1例虎力散联合接骨七厘片治疗肋骨骨折导致严重肝损害的病例。骨康胶囊含有芭蕉根、醡浆草、续断、三七、补骨脂，三七和补骨脂为肝损害常见单味中药[6]，有文献[7-8]认为骨康胶囊的肝损害可能与其含有补骨脂有关，骨康胶囊说明书[9]明确指出有肝生化指标异常的不良反应，并有重度肝损伤病例报道。近年来骨康胶囊有越来越多的导致严重肝损伤的报道[7-8，10-11]。虎力散片的RUCAM评分为8分，骨康胶囊的RUCAM评分为9分，因此判断该患者DILI很可能由虎力散片和(或)骨康胶囊所致。

根据肝功能检查中ALT和ALP值的变化情况，采用国际医学组织理事会(CIOMS)的标准[2]，将DILI分为3种类型:肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。《2019年EASL药物性肝损伤临床实践指南》[3]指出，理想情况下，应该以首次发病时肝脏生化检查评估是否为DILI。由于肝酶水平会随疾病进展发生变化，DILI的分型与临床事件相关的首次实验室检查决定。该患者初次肝酶指标ALT≥正常值上限(ULN)5倍，且R≥5，可判定为肝细胞损伤型。

患者初次肝生化检查示血清ALT和ALP均升高，TBil≥5 ULN(85.5 μmol·L-1)，不伴INR≥1.5，且发病后患者症状进一步加重，需住院治疗，根据指南[2]的肝损伤严重程度分级标准，该患者为重度肝损伤(3级)。

3 药学监护过程

3.1 DILI患者保肝药物的选择

对于疑似DILI的治疗，最重要的措施是停止使用可疑药物，约95%DILI患者可自愈，无需任何治疗或采取特别措施[2-3]。《2014年肝脏炎症及其防治专家共识》[12]指出，DILI在停止使用肝损伤药物之后，可能在相当长时间内血清转氨酶不能复常、胆红素持续异常，需要适当使用保肝药物，以减轻肝脏损伤。该患者发现肝功异常后外院就诊时已停用可疑药物骨康胶囊和虎力散片，经保肝退黄治疗后，肝酶虽较前明显降低，但黄疸仍持续严重，且有指南[3]指出，转氨酶升高和黄疸同时出现则提示严重后果的风险较高，因此药师建议该患者此次入院后继续抗炎保肝治疗。

药师查阅大量文献资料，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，属体内氧自由基清除剂。NAC能刺激GSH合成，提高机体内GSH的水平。还作为NO的载体，通过促进收缩的微循环血管扩张，纠正组织缺氧，防止细胞进一步坏死。NAC能保护GSH缺失时的肝损伤，而且还能维护缺血-再灌注损伤时肝脏的完整性[13]。美国急性肝衰竭(ALF)研究小组8年24个中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性对照研究显示，NAC可提高早期无肝移植患者的生存率[14-16]。2014年ACG的IDILI临床诊治指南推荐应用NAC治疗早期ALF患者[17]。指南[2]也指出，DILI重型患者可选用NAC，临床越早应用效果越好。该患者为重型DILI，入院前外院曾应用NAC，肝酶明显降低，故药师认为此次入院后可继续应用NAC保护肝脏，防止进一步坏死。

利胆类药物主要包括腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸。腺苷蛋氨酸是人体组织和体液中普遍存在的一种生理活性物质，通过转甲基作用、转氨丙基作用和转硫作用而防止肝内胆汁淤积。熊去氧胆酸可增加总胆汁酸中熊去氧胆酸的含量，使其替代倾向于聚集的、有毒害作用的内源性疏水性胆汁酸，还可抑制肝细胞凋亡。但是熊去氧胆酸在DILI中的作用仍存在争议，有待高质量的随机对照试验研究来证实。指南[2]指出，胆汁淤积型肝损伤可选用熊去氧胆酸。根据患者发病后初次肝生化检查指标评估该患者为重度、肝细胞损伤型药物肝损害，停用虎力散片和骨康胶囊后，外院积极保肝降酶治疗，肝酶学指标显著下降，外院治疗虽已使用腺苷蛋氨酸改善胆汁淤积，但直接胆红素和间接胆红素均继续升高，故药师建议此次入院后可考虑加用熊去氧胆酸。

患者出院当日复查肝功能指标示胆红素较前显著下降，但仍高于正常值上限，肝酶也轻度升高，因此患者用药还应针对改善胆汁淤积及促进毒物排出、保护肝细胞等，医师采纳药师建议，出院应继续用解毒类药物谷胱甘肽片和防止肝内胆汁淤积的腺苷蛋氨酸继续保肝治疗，定期监测肝功能，肝功能恢复正常即可缓慢停药。

3.2 用药宣教

3.2.1 对医护人员的宣教 临床药师参与此例中成药联用致重度肝损伤患者的诊治过程，对该患者的肝功能异常进行分析，在诊疗过程中及时对医护人员进行中药合理使用宣教。第一，中成药应用需遵循辨证用药的原则，医护人员需走出“中药无毒”的误区，全面认识中药，包括中药的功能主治及不良反应，严格按照药物的功能主治用药。治疗期间及时评估疗效，并加强肝肾功能的监测，发现异常及时鉴别并给予相应处理，避免导致急性肝衰竭等严重不良后果。对已有肝损伤报道的中成药慎重选用，严格限制剂量与疗程，用药过程中定期监测肝功能。第二，提醒临床医师应用中成药时需考虑其与西药、其他中成药、中药汤剂之间的相互作用、配伍禁忌等，对存在不良相互作用及配伍禁忌的避免联合应用。如中药注射剂均应单独使用，禁止与其他药品混合配伍使用。如确实需要联合使用其他药品时，应谨慎考虑与本品的间隔时间，并在换药时使用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液冲洗输液管，以防药物相互作用。第三，临床医生还需关注患者的用药史，对长期服用中药且既往有慢性肝病基础或老年患者，应加强肝功能监测。对既往出现中药致肝损伤的患者应避免再次使用与致肝损伤中药有相同或相似化学成分的其他中药。

3.2.2 对患者的出院用药教育 患者出院后，药师需要对患者做好出院带药的用药教育工作。首先，该患者如确为药物所致肝损伤，临床药师需告知患者此次发病的原因很可能为虎力散片和(或)骨康胶囊导致的肝损伤，提醒患者今后应避免再次应用此药物或其他成分相似的中药。

其次，根据病情患者出院带有谷胱甘肽片400 mg po tid、丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片500 mg po tid，对于这些药物，临床药师以口头或书面形式告知用药注意事项：①谷胱甘肽片可能出现皮疹、胃肠道不适等不良反应。②丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片须整片吞服，不可嚼碎。为使药物更好地吸收和发挥疗效，嘱患者于两餐之间服用。因腺苷蛋氨酸可引起头晕，建议患者用药期间尽量避免驾驶或操作机械。应用腺苷蛋氨酸还可能出现昼夜规律紊乱，如晚上睡不着等情况，睡前服用助眠药可缓解。③患者出院后应定期进行肝功能检查，根据肝功能监测情况，遵从医嘱逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停用保肝药物，不可突然停药致病情反复[12]。④建议患者自行在家监测腹痛、皮肤、黏膜、大小便等情况，如有腹痛加重、尿黄、肤黄等异常应及时就诊。

4 结语

本文为一个重度急性药物性肝损伤的病例，临床药师积极查阅相关文献，结合患者临床症状、影像学表现及实验室检查、既往用药情况等综合分析病情，发现患者肝功能损伤与使用骨康胶囊和虎力散片有关，提示临床医师和患者应重视中成药的肝毒性问题，尽量避免两种具有肝毒性中成药的联用，同时要加强肝功能监测，严格限制剂量与疗程。患者出现肝功能损伤后，药师对保肝治疗提出了合理性建议，与医师共同协商治疗方案的制定与优化，并进行药学监护和用药教育，有效促进临床合理用药。