宫颈癌患者血清肿瘤标志物与内分泌激素的相关性及临床分析

赵敬，张文帆，杨金豪，陆婷婷，郑佳琪，周霖，王蓉

(1.天津医科大学总医院妇产科，天津 300052；2天津医科大学医学检验学院，天津 300203)

宫颈癌(cervical cancer，CC)是我国女性癌症死亡的主要原因之一[1]，严重威胁女性的健康[2]。肿瘤标志物检测因高效、便捷、创伤小，在宫颈癌的早期诊断、病理类型识别、疗效判断、预后评估等临床应用过程中具有重要的作用[3]。然而，血清相关肿瘤标志物对宫颈癌诊断的灵敏度较低，与其他因素联合检测仍是目前研究的重点[4]。

多项研究发现，雌激素E2可增加组织对人乳头瘤病毒(human papillomaviruses, HPV)的易感性，进而导致癌变的发生[5-6]。另有学者发现，联合检测E2与血清肿瘤标志物有助于对肺癌患者的诊疗效果进行评估[7]，但联合内分泌激素与血清肿瘤标志物检测在宫颈癌患者诊断中的报道少见，且结果不完全一致。因此，本研究旨在检测宫颈癌与宫颈上皮内瘤变患者血清肿瘤标志物及其内分泌激素的表达水平差异，并分析二者的相关性，以期为宫颈癌的鉴别诊断提供实验依据。

1 材料与方法

1.1研究对象 收集2017年1月至7月于天津医科大学总医院妇产科就诊且经临床诊断为宫颈癌及宫颈上皮内瘤变患者137例，年龄22～76岁, 中位年龄52岁。纳入标准：(1)因宫颈异常(存在宫颈糜烂、肥大、溃疡、乳头样增生及接触性出血等症状)就诊;(2)经临床及病理组织学检查确诊;(3)术前未接受放、化疗；(4)临床与病理资料完整。排除标准：(1)既往伴有其他癌症;(2)有口服免疫抑制剂药物史;(3)处于妊娠期。共纳入符合上述标准的宫颈上皮内瘤变患者58例，宫颈癌患者79例。

1.2标本采集 采集各研究对象入院后或就诊时的空腹肘静脉血5 mL，置于含分离胶-促凝剂的真空采血生化管中,3 500 r/min离心5 min,分离上层血清，样本置于-20 ℃保存。

1.3化学发光微粒子免疫法检测 采用化学发光微粒子免疫检测法，按照ARCHIRECTi2000化学发光仪及配套的甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125和199(CA125 & CA199)、鳞状细胞癌抗原(SCC)、人附睾蛋白4(HE4)测定试剂盒说明书检测各组血清肿瘤标志物的表达水平。按照ARCHIRECTi2000化学发光仪及配套的促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、E2、孕酮(P)、睾酮(T)测定试剂盒说明书检测各组内分泌激素的表达水平。仪器、试剂、校准品和质控品均购自美国雅培公司。各指标检测严格按照实验室标准操作规程的相关要求执行，实验结果根据各项目参考范围与Westgard质控规则综合分析[8]。

2 结果

2.12组患者血清肿瘤标志物和内分泌激素各指标水平的比较 与宫颈上皮内瘤变组比较，宫颈癌组患者血清肿瘤标志物CEA、SCC、HE4及内分泌激素FSH、LH的表达水平均显著升高(P均<0.05)。而E2的表达水平显著降低(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者血清肿瘤标志物和内分泌激素水平的比较[M(P25,P75)]

2.2ROC曲线评估各血清肿瘤标志物和内分泌激素鉴别诊断宫颈癌的价值 以宫颈上皮内瘤变组作为对照组，宫颈癌组作为疾病组，以敏感性为纵坐标、1-特异性为横坐标绘制ROC曲线(图1)。根据最大约登指数计算表1中存在显著差异性指标SCC、CEA、HE4、E2、LH、FSH的cut-off值，并比较各指标单独或联合检测鉴别诊断宫颈癌的敏感性和特异性，其中血清肿瘤标志物SCC、CEA的特异性较高(分别为96.4%,94.8%)，但敏感性较低(分别为38.2%，25.3%)，而内分泌激素E2的敏感性较高(77.2%)，SCC与E2、CEA与E2联合检测鉴别诊断宫颈癌的敏感性增加至87.3%和82.3%, 而SCC与E2联合检测的准确性最高(71.5%)。见表2。

图1 各指标单独及联合检测对宫颈癌鉴别诊断的ROC曲线

表2 ROC曲线评估各血清肿瘤标志物和内分泌激素对宫颈癌的鉴别诊断价值(%)

2.3各血清肿瘤标志物与内分泌激素的相关性分析结果 对在表1中在2组患者之间存在显著性差异的6个指标(CEA、SCC、HE4和E2、LH、FSH)进行相关性分析，结果表明，血清肿瘤标志物SCC与内分泌激素间均无相关性；CEA与E2呈负相关(r=-0.245,P<0.01)，而与LH、FSH呈正相关(r分别为0.284和0.302,P<0.01)；HE4与E2负相关(r=-0.263,P<0.01)，而与LH、FSH呈正相关(r分别为0.331和0.346,P<0.01)。

2.4宫颈癌发生危险因素的Logistic分析结果 将宫颈癌患者和宫颈上皮内瘤变患者作为二分类因变量，纳入CEA、SCC、HE4、E2、LH和FSH等具有显著性差异水平的指标作为自变量，利用二分类 Logistic 回归分析结果表明，E2和SCC是宫颈癌发生的风险因素。见表3。

表3 各血清肿瘤标志物与内分泌激素的Logistic 回归分析结果

3 讨论

研究表明，宫颈癌的发展过程较为缓慢，经过早期治疗的宫颈癌患者的5年生存率高达85%～90%, 但晚期宫颈癌患者的5年生存率仅为10%～20%[9]。目前血清肿瘤标志物检测已广泛用于宫颈癌的临床诊断、疗效及预后评估等诊疗环节中[10]。SCC是目前临床上筛查宫颈癌的首选肿瘤标志物，而CEA属于广谱性的肿瘤标志物,在宫颈腺癌患者血清中的表达水平明显增加[11]。正常情况下，上述肿瘤标志物呈低表达，当机体中存在肿瘤细胞并呈异常增殖时，其表达水平可显著升高[12]。本研究结果表明，宫颈癌组血清SCC、CEA、HE4的表达水平显著高于宫颈上皮内瘤变组(P<0.05)，表明SCC、CEA、HE4对宫颈癌的鉴别诊断具有一定的临床应用价值。

既往研究表明，单一血清肿瘤标志物检查的准确性难以保证。吕冰等[13]认为HPV感染亚型可显著影响血清SCC、CEA等肿瘤标志物的表达。为提高肿瘤检出的准确性，肿瘤标志物与其他指标的联合检测仍是当今研究的重点，DNA甲基化、HPV及液基薄层细胞(TCT)联合检测亦出现越来越多的报道[14]。研究表明，E2的异常改变在宫颈癌的发生、发展过程中发挥重要作用[15]。在病理条件下，E2是子宫内肿瘤血管生成的关键调节因子。有学者证实，口服避孕药、多胎生产等都是宫颈癌发生的危险因素[16]。杨建萍等[6]亦认为，E2与HPV感染在宫颈癌的发生过程中可能具有协同作用。本研究结果显示，内分泌激素的多项指标在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌人群中的差异具有统计学意义(P<0.05)。

多项研究表明，E2与肿瘤标志物的联合检测有助于肺癌患者的诊断及预后[17-18]。本研究亦发现，SCC、CEA单独用于宫颈癌鉴别诊断时，两者的敏感性均较低(分别为38.2%，25.3%)，而联合SCC与E2或联合CEA与E2用于宫颈癌鉴别诊断的敏感性明显增加(87.3%，82.3%)，其中SCC与E2联合联测的准确性最高(71.5%)，可有效弥补单一肿瘤标志物检出敏感性较低的缺陷，对防止宫颈癌患者的误诊、漏诊具有一定的价值。此外，危险因素分析结果亦提示，E2是癌症发生的风险因子，因此，临床上对宫颈上皮内瘤变期患者的鉴别诊断及治疗需密切关注其E2水平的变化。

目前，为提高妇科肿瘤患者术后的生活质量，激素替代治疗受到了越来越多的关注，但激素替代治疗使用的安全性及相对危险度仍有较大争议[19]。Schneider等[20]认为，激素替代治疗不会增加宫颈癌的患病风险；而Lacey等[21]证实，单独使用E2替代治疗可提高癌变的风险。本研究结果显示，E2的表达水平与CEA、HE4存在相关性，可监测激素治疗后CEA、HE4表达水平的改变，为激素治疗后疗效监测提供参考依据。此外，本研究还证实E2与SCC之间不存在相关性，而SCC是宫颈癌发生的危险因素(P=0.008)。因此，可通过检测SCC的表达水平，监测激素替代治疗后宫颈癌患者复发的可能性。

综上所述,本研究证实，部分血清肿瘤标志物与内分泌激素在宫颈癌和宫颈上皮内瘤变患者中的表达水平存在显著差异，二者联合分析可显著提高对宫颈癌的鉴别诊断价值，并对患者治疗及预后进行精准评估。