多聚脱氧核糖核苷酸微针注射配合放血疗法治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的临床研究

殷 珊，胡晗菲，刘 翔，尹 敏

（1.长沙美莱医疗美容医院，湖南 长沙，410000；2.衡阳美莱医疗美容医院，湖南 衡阳，421000）

痤疮指的是单纯的毛囊及皮脂腺发生的炎症反应。若痤疮伴随有血管反应如面部皮肤细小血管产生永久性扩张、成片的皮肤红斑或持续性及阵发性皮肤潮红，则为玫瑰痤疮。玫瑰痤疮临床表现与敏感性皮肤有相似点，但其发病机制及临床表现更为复杂。目前研究认为与皮肤结构及保护功能受损、神经及血管的正常的调节功能发生障碍等因素有关［1-2］。玫瑰痤疮的几种分型中，红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮最为常见。红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮除了普通痤疮的单纯毛囊皮脂腺炎症反应外，还可伴随面部感觉异常如瘙痒、灼热、紧绷、刺痛等及面部血管反应如阵发性皮肤潮红、细小血管永久性扩张等表现。玫瑰痤疮治疗难度较普通痤疮大，且易反复。笔者初探式采用多聚脱氧核糖核苷酸（Polydeoxyribonucleotide，PDRN）微针注射配合放血疗法治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

(1)明确诊断为玫瑰痤疮的患者；采纳《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识(2016)》中红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的分型意见，按照该标准纳入病例[3]。必备条件：口唇周围、面颊、鼻部皮肤发生阵发性或持久性潮红，可见持续性红色斑片;次要条件:①热烫感、针刺感、干燥紧绷感或瘙痒等皮肤不适症状;②毛细血管扩张;③丘疹或脓疱;④肥大增生改变;⑤眼部症状。上述临床变现必须否定由于其他原因导致，如口服或外用异维A酸类药物、长期应用糖皮质激素类物质或者化学性剥脱产生的皮肤结构受损，屏障功能障碍所导致的阵发性及持续性潮红或持久性红色斑片，满足以上所述的必备条件并符合次要条件中的任意1条，即可诊断为玫瑰痤疮。红斑毛细血管扩张型:面部皮肤阵发性或持续性潮红、持续性红色斑片或细小血管永久性扩张，部分患者会发生红色斑片区域的水肿反应或出现皮肤不适感觉如干燥、灼热、刺痛、瘙痒、蚁行感等。（2）年龄18到50周岁，男女不限。（3）患者均接受治疗，签署知情同意书。

1.2 排除标准

(1)患有影响治疗效果的系统性疾病患者。(2)妊娠期或哺乳期内妇女。(3)面部伴随其他皮肤疾病如湿疹、银屑病等或处于急性过敏期或感染期等。(4)凝血功能出现障碍或1个月内有服用活血作用及抗凝血类药物者。(5)1个月内有接受玫瑰痤疮治疗者。

1.3 基线资料

就诊时间：2018年6月至2019年4月。就诊地点：衡阳美莱医疗美容医院非手术中心皮肤科。患者30例，均为女性，年龄21-46岁，平均(30.73±6.12)岁，病程8-48个月，平均(22.6±8.04)月；全部知情并签知情同意书。

1.4 治疗方法

治疗前洁面，拍摄并存储患者VISIA（美国原装进口VISIA VISIA-CR专业皮肤图像分析系统第七代）检测照片，告知患者仔细阅读知情同意书后并签字。面部涂抹复方利多卡因麻膏（北京清华紫光制药厂生产，10g/支），30min后清洁干净，面部治疗区域皮肤予以络合碘消毒液消毒3遍后脱碘，准备治疗。

患者均接受微针后涂抹PDRN（商品名：氐殊原精华液，型号：I，规格2.2ml/支，生产批号：国状网备进字（京）2020000536，生产企业：PharmaResearch Products医药研究产品有限公司，成分：水，甘露醇、DNA钠、氯化钠。）的治疗，每3周1次，连续治疗5次，PDRN 1次使用2支。具体操作方法：选用长度为1mm的微针，分区域在左右面颊部、额部、下巴皮肤进行有序滚动，相同角度及方向至少滚刺5遍以上直至皮肤明显渗血，用盐水纱布擦拭血液后涂抹PDRN直至全部吸收，最后使用伊肤泉水晶蛋白面膜外敷30分钟。

1.5 疗效判定及观察指标

1.5.1 主观评价

由医生记录患者治疗前后的各项指标评分，评分按照四级评分设定，评分表见表 1[4]。

表1 主观症状和客观症状评分标准

统计患者治疗前后的主客观症状总评分[4]，按照公式计算疗效指数:疗效指数(T)=(治疗前总积分－治疗后总积分)/治疗前总积分。治愈:≥90%；显效:50%～90%；有效:30%～50%；无效:＜30%。有效率为治愈、显效、有效所占百分比。

1.5.2 客观指标

包括乳酸刺痛试验、皮肤水分流失测试、皮肤含水量检测[5]，分别检测皮肤的敏感程度、经表皮失水率（TEWL）、皮肤含水量。以上指标于第1次、第5次治疗当天的治疗前进行检测，并记录每次结果。所有检测均由我院经过培训的专业护士进行，不参与诊疗过程。

乳酸刺痛试验。具体检测步骤：清洁后的面部于室温下接受10%的乳酸溶液乳酸（Sigma公司，浓度为100%乳酸稀释成浓度为10%的溶液后常温保存）50μl 涂抹，受试部位为鼻唇沟及任意一侧面颊，记录受试者2.5min和5min两个时间点的皮肤症状及自觉感受，按4分法进行评分：0分无刺痛感，1分轻微刺痛，2分中等刺痛，3分明显刺痛，再将两次分数相加，总分≥3分者为乳酸刺痛反应阳性。记录治疗前后的分数。

TEWL及角质层含水量，用于判断不同治疗方法对面部皮肤屏障功能的恢复作用。使用Corneometer CM825 水分测试探头及Tewameter TM300经表皮失水率测试探头（德国Courage+Khazaka公司）检测TEWL及角质层含水量治疗前后的数值变化以评价不同治疗方法对面部皮肤屏障功能的恢复作用。

TEWL(g·h－1·M－2)：参考范围：(0～15)健康、(15～25)亚健康、＞25疾病。检测条件：无阳光直射、无风，室温22～24℃，湿度40%～60%，患者静息10～20min。

1.5.3 不良反应

治疗过程中及治疗后1个月进行面诊复查，治疗后1个月，3个月及6个月进行面诊或电话复查，记录患者出现的不良反应及其发生时间、情况、程度及处理方式等。

1.6 统计学处理

采用 SPSS19.0 统计软件进行数据分析，采用单样本t检验，比较两组数据差异是否有统计学意义，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 主客观评价

治疗后患者的主观感受、客观症状及总症状的总评分均显著低于治疗之前，特别是对于面部潮红及主观感受的改善较明显。治疗结果显示PDRN微针注射配合放血疗法能够有效改善红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的客观症状及主观不适，P＜0.05表示结果有统计学意义，结果见表2，图1～2。典型案例见图3～4。

表2 患者治疗前后的主观症状、客观症状及总症状评分情况对比（±s）

表2 患者治疗前后的主观症状、客观症状及总症状评分情况对比（±s）

注：与治疗前相比，P ＜0.01，差异有统计学意义。

图1 治疗前后患者的客观体征评分情况

图2 治疗前后患者的主观症状评分情况

图3 案例1 治疗后半个月VISIA 检测照片。面部潮红、毛细血管扩张改善明显。ad.治疗前；be.第3 次治疗后；ef.第5 次治疗后半个月

图4 案例2

2.2 临床疗效

本次治疗，痊愈3例，显效27例，有效0例，无效0例，总有效率为100%。

2.3 TEWL 及角质层含水量

TEWL与角质层含水量为评价皮肤屏障功能的重要参数[5-9]。若皮肤屏障出现损伤，功能发生障碍,则TEWL值相比正常皮肤偏高[9-10]，皮肤的含水量偏低。本研究中患者治疗后TEWL为16.43±2.91较治疗前得分27.83±4.96明显降低，皮肤含水量治疗后得分为40.6±3.89，数值较治疗前24.17±1.7提高，差异有统计学意义。

2.4 乳酸刺痛试验

治疗后患者阳性率明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义，见表3。

表3 治疗前后乳酸刺痛实验结果比较（n=30）

2.5 随 访

治疗过程中有6名患者自觉治疗结束后灼热感明显，敷面膜后缓解，治疗后3天恢复正常。部分患者治疗后第2天额部皮肤及颧骨皮肤可见散在点状出血点，1周内基本消退，其余患者整个治疗过程无特殊不适，均能接受。

3 讨论

红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮为玫瑰痤疮中最为常见的类型。现代医学认为玫瑰痤疮是一种皮肤的慢性炎症性疾病，具有一定遗传背景，可由许多原因诱发，病变主要以免疫障碍及血管调控能力异常为主。近年来，抗菌肽学说及神经血管调节机制学说被认为是玫瑰痤疮的主要发病机制。抗菌肽学说认为玫瑰痤疮患者皮肤中存在大量的抗菌肽，其水解产物可造成较严重的皮肤炎症反应，同时可刺激血管内皮因子导致血管扩张，使皮肤发生毛细血管扩张而产生皮肤潮红[11]。神经血管调节机制学说发现玫瑰痤疮患者中辣椒素受体阳性的神经纤维密度较正常人偏高明显，且TRPV1mRNA高表达。这就意味着玫瑰痤疮患者会在高温、热饮及辛辣食物等因素的刺激下活化辣椒素受体并释放能促进炎症因子、趋化因子产生的神经炎性介质如P物质和垂体腺普酸环化酶。同时，这些神经炎性介质还可直接作用于神经血管，扰乱血管正常的舒缩功能，从而使皮肤发生阵发性潮红、持久性红斑及毛细血管扩张[12]。若面部皮肤受到反复刺激，血管经常性充血扩张而导致血管壁的弹性下降，脆性增加，则将引起毛细血管无法进行正常的舒张及收缩，发生器质性扩张[13]。

玫瑰痤疮治疗难度较普通痤疮大，以药物治疗为主，外用药物如a-肾上腺素能受体激动剂[14-15]（溴莫尼定、羟甲唑啉及赛洛唑啉等）、壬二酸[16]、钙调磷酸酶抑制剂[17-18]（他克莫司软膏、吡美莫司乳膏等），口服用药主要为羟氯喹、四环素类、β受体抑制剂等。严重者须配合光电治疗[19-20]，如脉冲染料激光、强脉冲光以及Dd：YAG激光等。因玫瑰痤疮治疗用药疗程长，药物品种繁多，同时有较为明显的不良反应，许多患者较难接受。

传统医学称玫瑰痤疮为鼻准红赤、酒鼓鼻、赤黯、肺风等，认为其病因病机总因热邪所致，包括肺热、脾热、血热及胃热，即因肺经积热入肺腑，与血相搏，血热上蒸，熏蒸面部皮毛；或本有脾胃淤热，遇酒、辛辣等火热之品，导致淤热化火，循经上蒸于面部皮肤；或胃火本旺，复感外邪，内外相合，客于皮肤，致血液凝结，瘀滞不通，日久化热。正如《三因方》所言；“肺热，鼻发赤瘰，俗名酒渣[21]。”陈实功《外科正宗》曰：“肺风、粉刺、酒糟鼻乃同一病也，总皆血热郁滞不散，所谓有诸内、形诸外[22]。”另《素问·热论》曰：“脾热病者，鼻先赤”。因此，传统医学认为其治疗以泄热、祛瘀、凉血为主，如清热解毒、清肺胃热、凉血祛瘀等。

刺络、刺血疗法均为放血疗法，为传统医学中一种简单快捷、经济有效的外治法，主要是运用梅花针或其他针刺工具刺破人体浅表血络，放出适量血液，从而达到某种治疗效果[23]。遵循“络脉理论”“血实宜决之”“宛陈则除之”的原则，通过刺出恶血，达到祛瘀通络，调和气血，调整阴阳的作用［24-26］。现代研究证明其能起到有效抗炎、调整微循环、增强机体免疫系统、促进机体恢复等作用［27-31］，是一种补充和替代医学疗法［32］。本研究运用微针刺破面部浅表脉络，释放一定量的血液，可清泄面部火热之邪，疏通面部脉络，达到清热凉血，祛瘀生新的效果，使局部炎症反应减轻，改善面部微循环，有效针对玫瑰痤疮造成的面部灼热不适、持续性或阵发性潮红、毛细血管扩张等不适感觉，且恢复快，患者无明显不良反应。但若滚刺力度过重，则术后易产生较多的出血点，患者较难接受，且若患者皮肤恢复能力偏差，出血点可形成血管痣。另外，单纯的放血疗法只能起到暂时缓解局部血液於阻情况及炎症反应，若病变的血管没有改善、无新生健康的毛细血管产生，皮肤仍无正常微循环，皮肤问题便会反复出现。

PDRN是分子量在50～1500 KDa之间的脱氧核糖核酸混合物，其产生于鲑鱼鳟鱼(Oncorhynchus mykiss)或鲑鱼(Chum Salmon)精子DNA的受控净化和灭菌过程。因这一过程不仅剔除了活性蛋白和肽的影响，保证其对组织修复、抗缺血和抗炎等多种活性作用同时大大降低了免疫反应产生的可能。学者在PDRN的急性和慢性毒性实验中发现，小鼠全身和腹腔给药PDRN后，未出现死亡或病理反应，肝脏、脑、肺脏、骨骼肌和心脏的组织学未见异常[33]。并且，PDRN可生成加速DNA合成的核苷酸和核苷[34-37]，提高成纤维细胞增殖和生长能力，起到修复皮肤屏障的作用；同时，PDRN可提高血管内皮生长因子的表达，促进血管的新生，增加血流的供应，改善微循环，为皮肤组织再生提供充足的营养[38-39]；可通过激活腺苷A2A受体，提高抗炎细胞因子如白细胞介素-10等的表达，降低炎症细胞因子及凋亡蛋白的表达，发挥较强的抗炎作用，减少组织的损伤[40-41]；PDRN还可在经过紫外线照射后立即修复细胞，启动皮肤抢救机能，激活p53蛋白，提高DNA修复，从而保护组织细胞免受紫外线诱导的DNA损伤[42]。

因此，在本次实验中，PDRN可在不诱发或加重玫瑰痤疮皮肤免疫反应的同时起到良好的治疗效果，提高了患者的皮肤含水量，降低了TWEL，增强了皮肤厚度，改善了皮肤敏感，降低了乳酸阳性率；其突出的抗炎作用还有效缓解了患者皮肤灼热、潮红、干燥的感觉，其较强的血管再生能力弥补了点刺放血的不足，建立了皮肤健康的微循环，持续有效的发挥治疗作用。

因PDRN再生及抗炎优势，让其在再生医学和糖尿病足溃疡中亦发挥重要了作用[34]。在一项皮肤溃疡修复实验中，就有学者发现PRDN显示出了对于创面血管的新生和新鲜肉芽的形成的强效作用[43]，另外，PDRN在皮肤美容领域也开始崭露头角，如姜海燕[44]等人利用PDRN用于改善面部皮肤毛孔粗大取得较为理想的结果，且无明显不良反应，患者接受度高。从PDRN的作用特点考虑，将来可在更多领域发挥重要作用，如刺激成纤维细胞再生，改善痤疮瘢痕或其他凹陷性疤痕组织及提升皮肤紧致；抑制炎症反应，改善炎性痤疮性皮肤；利用其紫外线修复功能可用于日光性皮炎的辅助治疗及预防和改善皮肤光老化问题等。

本研究初步验证了PDRN微针注射配合放血疗法可以用于治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤，本法具有一定效果，且安全性较高。值得注意的是，本次研究未设置对照组。PDRN微针注射配合放血疗法治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤是否具有优越性值得进一步研究。