头孢哌酮钠舒巴坦钠不同给药方式治疗老年绿脓杆菌肺炎的疗效观察

隋东江，林乐拉，张晓艳，张丽娜，熊维维，刘小静，李海燕，黄相会

绿脓杆菌（PA）全称为铜绿假单胞杆菌，是一种超级耐药菌，对诸多抗生素均有耐药性，绿脓杆菌肺炎（PAP）属于细菌性肺炎，是临床上一种较为常见且严重的肺部感染性疾病，以老年、体弱及有支气管扩张、肺囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病等肺部慢性基础性疾病的患者为主要发病群体［1-2］。由于PA对诸多抗生素表现出的耐药性，导致其临床治疗难度较大，加之老年患者机体原有诸多基础疾病，而使PAP老年患者的病情更为危重，更易发生心肌炎、呼吸衰竭等继发危重症［3-5］。随着临床抗菌治疗要求的不断提高，不仅要求合理用药，对于多重耐药类疾病抗菌治疗的用药合理性要求逐渐提高［6-8］。优化抗菌治疗方案主要是强化结合不同药物代谢动力学（PK）/药物效应动力学（PD）特点，充分掌握患者病原菌与流行病学的前提下，给予最优化的抗菌药物方案进行治疗，以充分发挥抗菌药物的治疗效果。头孢哌酮钠舒巴坦为目前PAP治疗的常用药物，其对PAP的疗效得到广泛认可，但其在老年患者中的具体用药方式尚无统一标准。本研究评估不同给药方式对老年PAP患者的疗效，为今后临床治疗的给药方式提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析解放军空军特色医学中心2018年1月～2021年1月收治的绿脓杆菌肺炎老年患者资料98例，根据头孢哌酮钠舒巴坦钠给药方式，分为常规组（49例）和观察组（49例）。诊断标准：2016年版《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》中细菌性肺炎的诊断标准［9］。纳入标准：符合上述诊断标准且经本院痰细菌培养确诊为PA感染的患者；胸部CT显示肺部出现广泛病变，可见弥散结节状、网状病变，或有小脓肿；在本院接受头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗且符合连续泵注指征的患者；年龄≥65岁的老年患者；围治疗期相关资料完整的患者。排除标准：其他类型肺炎患者；其他致病菌感染所致肺炎患者；合并肺癌及其他呼吸系统恶性疾病、慢性阻塞肺疾病、肺心病与肺部器质性病变的患者；合并肺部结核感染的患者；先天呼吸系统解剖结构异常的患者；肝、肾功能不全及对本研究涉及对本次研究涉及药物过敏的患者；免疫功能异常、入组前3周内有免疫抑制剂和（或）激素类制剂应用史的患者；合并其他感染性疾病、心脑血管不良事件急性期、手术或重大创伤后14 d内的患者。

常规组中男31例，女18例；年龄65～78岁，平均年龄（71.59±8.13）岁；平均体质量指数（BMI）（22.27±1.46）kg/m2；平均APACHEⅡ（22.46±7.19）分。观察组中男30例，女19例；年龄65～79岁，平均（71.67±8.21）岁；平均BMI（22.49±1.52）kg/m2；平均APACHEⅡ（22.51±7.24）分。两组一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 两组患者均根据具体病情、合并症等给予对症常规治疗。常规组给予头孢哌酮钠舒巴坦钠（生产批号DK7561，1.5 g/支，美国辉瑞公司）治疗，取3 g溶于100 ml氯化钠注射液中，静脉滴注，滴注时间30 min，视患者具体情况可适当调整滴注时间。1次/8 h，连续治疗7 d为1个疗程，共治疗1～2疗程。观察组给予头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗，取3 g头孢哌酮钠舒巴坦钠溶于50 ml氯化钠注射液中，静脉微量泵泵注，持续匀速泵注8 h，1次/8 h，连续治疗7 d为1个疗程，共治疗1～2疗程。

1.3 观察指标 治疗14 d后，对比两组临床疗效，感染控制情况指标：转阴时间、PA转阴率、复发率。临床疗效参照文献［10］标准评估。以临床症状完全或基本消失，PA转阴，胸部CT显示肺部病灶基本消失为显效；以临床症状有所减轻，CT显示肺部病灶有所缩小，但PA尚未转阴为有效；以未达上述标准或病情进展或临床死亡为无效；显效与有效之和为总有效。复发率指出院后3个月内再发PAP。

于治疗前、后采集全部患者空腹外周静脉血样3 ml，以离心半径15 cm、3 000 r/min离心10 min，获得血清待检。按免疫酶联吸附法检测炎症反应指标：C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-8，实验室指标：降钙素原（PCT）、D-二聚体（D-D）水平；使用流式细胞计数仪检测、计算CD3+、CD4+/CD8+、NK细胞占比。

1.4 统计学处理 使用SPSS 21.0软件进行数据分析。等级型资料采用秩和检验，计数资料按（%）表述，采用卡方检验；计量资料按（±s）表述，采用t检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于常规组，临床疗效优于常规组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组绿脓杆菌肺炎患者临床疗效评估对比［例（%）］

2.2 感染控制情况 两组治疗后PA转阴率差异无统计学意义（P>0.05），观察组转阴时间、治疗后3个月复发率均低于常规组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组绿脓杆菌肺炎老年患者感染控制情况对比［例（%），±s］

表2 两组绿脓杆菌肺炎老年患者感染控制情况对比［例（%），±s］

组别 例数 转阴时间（d） PA转阴率 复发率常规组 49 17.73±7.46 19（38.78） 11（22.45）观察组 49 11.27±6.31 28（57.14） 3（6.12）t/χ2值 4.628 3.312 5.333 P值 0.000 0.069 0.021

2.3 炎症反应指标 治疗前两组患者各项炎症反应指标均差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8表达水平均较本组治疗前降低，且观察组均低于常规组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症反应指标对比（±s）

表3 两组患者治疗前后炎症反应指标对比（±s）

注：与本组治疗前比较，a P<0.05；与同时期常规组比较，b P<0.05

组别 例数 CRP（mg/L） TNF-α（μg/L） IL-6（μg/L） IL-8（μg/L）常规组 49治疗前 45.61±6.31 3.59±0.87 0.42±0.09 0.49±0.11治疗后 12.96±4.29a 1.47±0.71a 0.31±0.07a 0.37±0.09a观察组 49治疗前 45.72±6.34 3.61±0.89 0.43±0.09 0.50±0.10治疗后 7.07±3.96a b 1.24±0.65a b 0.26±0.05a b 0.29±0.07a b

2.4 实验室指标与免疫功能指标 治疗前两组患者各项实验室指标与免疫功能指标差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者PCT、D-D均较本组治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05），CD3+、CD4+/CD8+、NK细胞占比均较本组治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05），观察组实验室指标均低于常规组、免疫功能指标均高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组绿脓杆菌肺炎老年患者治疗前后实验室与免疫功能指标对比（±s）

表4 两组绿脓杆菌肺炎老年患者治疗前后实验室与免疫功能指标对比（±s）

注：与本组治疗前比较，a P<0.05；与同时期常规组比较，b P<0.05

组别 例数 PCT（ng/ml） D-D（mg/L） CD3+（%） CD4+/CD8+ NK（%）常规组 49治疗前 6.99±0.71 1.39±0.41 41.65±6.31 1.01±0.23 15.61±2.23治疗后 2.01±0.54a 0.72±0.23a 50.87±7.12a 1.12±0.28a 29.65±3.14a观察组 49治疗前 7.01±0.73 1.40±0.43 41.37±6.28 1.00±0.22 15.49±2.18治疗后 0.74±0.38a b 0.51±0.18a b 53.96±7.65a b 1.37±0.31a b 34.96±3.82a b

2.5 不良反应 两组均未见严重不良反应，常规组穿刺局部水肿2例，腹泻1例，轻微心慌1例，不良反应发生率为8.16%（4/49）；观察组腹泻1例，穿刺针脱出1例，不良反应发生率为4.08%（2/49）；两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.710，P>0.05）。

3 讨论

PA是临床上一种常见的非发酵革兰氏阴性杆菌，其感染率在非发酵阴性杆菌中位居第3位，PAP可占细菌性肺炎总数的16.3%左右［11］。有慢性肺部疾病的患者、老年人以及免疫能力较低者易发生PA感染。由于老年人的免疫功能进入自然衰退期，且易合并其他慢性基础性疾病，而使老年PAP患者的治疗难度更高。PA广泛存在于自然界，且对多种抗生素表现出较强的耐药性，但其对头孢哌酮钠舒巴坦钠具有较平稳的敏感性，因此头孢哌酮钠舒巴坦钠为PAP的主要治疗用药之一。

头孢哌酮钠舒巴坦钠是一种时间依赖性的抗生素，其疗效与其血清药物浓度具有相关性［12-14］。当其血药浓度高于病原体的最小抑菌浓度（MIC）时即T>MIC时，则表现出良好的抗菌作用，血药浓度高于防细菌变异浓度（MPC）的4～8倍时，能够控制致病菌且可预防致病菌发生耐药性突变［15-16］。因此预防PA耐药性的发生就需要长期维持患者血药浓度。如能使PAP患者血药浓度在24 h均维持在高于MPC浓度，则能够获得最佳的抗菌效果。常规头孢哌酮钠舒巴坦钠静脉滴注的给药方式为静脉滴注，滴注时间为30 min，而舒巴坦的半衰期约为1 h，头孢哌酮的半衰期约为1.7 h。因此静脉滴注的给药方式使患者体内的血药浓度难以稳定于治疗水平，血药浓度的波动易使PA发生耐药性，而静脉微量泵泵注则可使头孢哌酮钠舒巴坦钠的血药浓度稳定于治疗要求。

本研究结果表明，观察组转阴时间、治疗后3个月复发率均低于常规组，提示微量泵泵注的给药方式能够提高抗菌效率，且因抗菌效果更为良好而更好的预防PAP复发。观察组总有效率高于对照组，临床疗效优于常规组，提示在一定时间内微量泵泵注的给药方式能够发挥更的治疗效果。治疗14 d后两组PA转阴率无统计学差异，提示头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗PAP疗效确切，不同给药方式在临床转阴率方面并无显著差异，同时亦应考虑本研究入选病例数较少的因素。治疗后观察组患者CRP、TNF-α、IL-6、IL-8表达水平均低于常规组，提示微量泵泵注的给药方式具有更好的拮抗PA感染所致的炎症反应，因此可更有效的减轻患者肺及气道炎性分泌物增多、水肿等一系列症状，对于提高临床疗效具有积极作用。PCT为细菌感染性疾病的高特异性血清指标［17］。D-D可反映患者凝血状态，当PAP发生后可因缺氧性损伤而使D-D水平异常升高，因此D-D水平的检测能够为PAP病情与预后评估提供参考［18］。免疫功能与PAP病情的严重程度具有明确相关性，免疫功能较强的老年患者机体免疫细胞、NK细胞对致病菌的杀灭能力越强［19-20］。本研究结果表明，观察组PCT、D-D均低于常规组、CD3+、CD4+/CD8+、NK均高于常规组，提示微量泵泵注给药能够有效增强老年PAP患者的免疫功能，因此能够更好的控制患者病情。两组患者的不良反应发生率无统计学差异，说明持续静脉微量泵泵注的给药方式安全可行。

综上所述，头孢哌酮钠舒巴坦钠持续静脉微量泵泵注的给药方式治疗老年绿脓杆菌肺炎，可提高患者临床疗效，进一步增强患者免疫功能、拮抗炎症反应，因此能够加快病情控制时间，降低预后复发风险，且给药方式安全可靠。