芪归益肾汤治疗应用PD-1/PD-L1抑制剂后肿瘤患者急性肾损伤的临床研究

吴玲艳　米虽才　许正锦　贺斐　苏雨田　周燕妮

[关键词] 芪归益肾汤;肿瘤免疫治疗;急性肾损伤;ICPIs相关肾毒性

[中图分类号] R692.5          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）23-0124-05

Clinical study of Qigui Yishen Decoction in treating acute kidney injury of tumor patients after application of PD-1/PD-L1 inhibitor

WU Lingyan1   MI Suicai2   XU Zhengjin1   HE Fei1   SU Yutian1   ZHOU Yanni1

1.Department of Nephrology， Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xiamen   361009， China; 2.Department of Oncology， Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xiamen   361009， China

[Abstract] Objective To explore the curative effect of Qigui Yishen Decoction in the treatment of patients with acute kidney injury caused by malignant tumors with PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors. Methods A total of 48 tumor patients with acute kidney injury who were treated with ICIs in the oncology department of our hospital from March 2019 to December 2020 were enrolled. The renal function indexes （BUN， Scr， and eGFR） were measured before treatment， after two weeks and four weeks of treatment. The clinical symptoms of the two groups were calculated and compared. The grade of nephrotoxicity and the impact on the original ICPIs treatment plan were objectively evaluated. Results After treatment， the renal function of the two groups was improved， the clinical symptoms and the renal toxicity of the patients were significantly improved （P<0.05）. The total effective rate of the clinical efficacy evaluation of the treatment group was higher （P<0.05）. After four weeks of treatment， the number of people recovering renal function in the treatment group was significantly higher than that in the control group （Z=2.076， P<0.05）. The further evaluation indicated that the original ICIs use rate in the treatment group was 83.33%， suggesting that traditional Chinese medicine treatment increased the continuity of the anti-tumor treatment plan of patients compared with glucocorticoid treatment （P<0.01）. Conclusion Qigui Yishen Decoction has a significant effect on improving patients with acute kidney injury after tumor immunotherapy. It can significantly improve the renal function of patients and reduce ICIs-related nephrotoxicity.

[Key words] Qigui Yishen Decoction; Tumor immunotherapy; Acute kidney injury; ICPIs-related nephrotoxicity

近年來，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗逐渐广泛的应用于恶性肿瘤的临床治疗，给恶性肿瘤治疗开拓新的治疗方式，带来巨大变革。其中，以帕博利珠单抗、信迪利单抗、纳武单抗、卡瑞利珠单抗等为代表的程序性死亡受体1（Programmed Death 1，PD-1）/程序性死亡受体-配体1（Programmed Cell Death-Ligand 1，PD-L1）抑制剂使肺癌、肝癌、胃癌等癌种的治疗格局发生显著改变，其治疗地位已从二线治疗转向一线治疗，显著的延长了患者的生存时间，成为肿瘤患者的新希望[1-2]。

为了提高抗肿瘤效果，ICIs或单药多周期应用、或与放化疗联合应用、或双ICIs应用等，由此也不可避免的出现了药物导致免疫和非免疫相关肾毒性，主要表现为急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）、急性间质性肾炎（Acute interstitial nephritis，AIN）、肾小球疾病等多种形式，成为肿瘤肾脏病学的重要组成部分[3]。目前针对此类患者的肾功能损害，临床上主要以停止用药、应用糖皮质激素治疗、血液透析治疗等为主要治疗手段[4]。

在中医学上，此类药物相关肾损伤常属于“溺毒”“肾风”“关格”“虚劳”“水肿”和“癃闭”等疾病的范畴，是以“瘀”“湿”“毒”“虚”为主要的病机特点的疾病，治当以补气养血，温肾健脾，化浊解毒祛瘀为法[5]。本研究探讨具有该功效的芪归益肾汤治疗应用PD-1/PD-L1抑制剂后肿瘤患者急性肾损伤方面的有效性。

1 资料与方法

1.1一般资料

2019年03月到2020年12月厦门市中医院肿瘤科收治的应用ICIs治疗非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）并发急性肾损伤的患者，共48例，利用随机数字表分为治疗组和对照组各24例。记录患者的体力状态依据美国东部肿瘤协作组（Eastern cancer collaboration，ECOG）评分、性别、年龄等，并评估肾功能受损情况等。两组患者的年龄集中于46～73岁之间，出现AKI的时间大多在应用PD-1/PD-L1 抑制剂用药后3～10个月发生。比较两组患者的平均年龄、ICIs用药情况、ECOG 评分等一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）符合中国临床肿瘤学会（Chinese society of Clinical Oncology，CSCO）指南中ICIs 相关急性肾脏损伤诊断标准的患者[6];（2）中医辨证符合气血亏虚证，兼瘀、湿、浊、毒的患者[7];（3）自愿入组并服从安排的患者。

排除标准：（1）合并有严重的感染、化疗后严重肝肾心肺功能损害、骨髓抑制、凝血功能障碍等并发症的患者;（2）急需进行血液透析的患者;（3）不能配合完成研究的患者。

1.3治疗方法

两组患者都需给予常规西医对症治疗[8]。对照组：给予上述的常规治疗，根据 CSCO 指南ICIs 相关肾脏毒性分级[6]，G1给予密切观察，明确原因;G2级暂停ICIs，或0.5～1 mg/（kg·d）泼尼松/甲基泼尼松龙的糖皮质激素治疗;如G3-4级，需永久停止ICIs治疗，并调整泼尼松/甲基泼尼松龙用量至1～2 mg/（kg·d），用药至症状改善至≤1级后，在 4～6 周内逐渐减量糖皮质激素。治疗组：口服芪归益肾汤[黄芪30 g，當归15 g，丹参15 g，土茯苓30 g，白术15 g，水蛭3 g，白芍12 g，杜仲10 g，党参15g，酒大黄8 g，仙灵脾15 g，枸杞15 g，车前子（包）10 g]，日一剂，水煎，分早晚餐后温服，治疗4周。

1.4 观察指标

（1）分别于治疗前、治疗2周后、及治疗4周后检测患者的肾功能指标：尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）和肾小球滤过率（eGFR），评估患者肾功能的改善情况。（2）计算并对比两组患者治疗前后的临床疗效评定，分为显效（症状和体征明显改善，BUN和Scr降低≥10%）、有效（症状和体征减轻，BUN和Scr降低<10%）和无效（症状和体征未改善或加重，BUN和Scr升高）三个等级，总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%[7]。（3）按照CSCO指南对比观察两组患者在治疗后第2周、第4周的肾毒性分级并指导患者抗肿瘤治疗方案选择。患者肾毒性分为G1～4，G0级为肾功能已恢复，当患者肾毒性≤G1，可继续ICIs抗肿瘤治疗[6]。原ICIs使用率为继续原ICIs用药患者例数（即G0、G1人数之和）与总例数的比值×100%，对比原ICIs使用率以评估两组治疗对原发肿瘤治疗策略的影响。

1.5统计学处理

使用SPSS 22.0软件对数据进行分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以（n，%）表示，组间比较采用χ2检验;多组间比较采用方差分析F检验;等级资料采用轶和检验及Ridit分析;P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组患者治疗前后的肾功能指标水平比较

检测治疗前两组患者的肾功能指标BUN、Scr和eGFR的水平，差异无统计学意义（P>0.05）。经治疗2周后，两组患者的肾功能指标的水平较治疗前均有明显改善（P<0.05），且对比治疗组和对照组患者BUN水平差异无统计学意义（P>0.05），说明两组患者BUN下降情况相似;但治疗组患者的、Scr和eGFR肾功能改善情优好于对照组（P<0.01）。经治疗4周后，两组患者的肾功能指标的水平较治疗前均显著性改善（P<0.01），再次对比治疗组和对照组患者情况，显示治疗组患者BUN、Scr较对照组更低，eGFR更高（P<0.05），说明治疗组患者的肾功能改善随着治疗时间延长，疗效优于对照组。见表2。

2.2两组患者治疗前后的临床症状疗效评定

治疗4周后，对照组和治疗组患者皆为显效和有效的患者。治疗组的患者总有效率为91.67%，显著高于对照组（χ2=6.187，P<0.05），说明治疗组对临床症状的改善更佳。见表3。

2.3 两组患者治疗前后肾毒性分级情况及原ICIs使用情况

按照CSCO指南，对比治疗前治疗组及对照组患者的肾毒性分级情况，显示均差异无统计学意义（P>0.05）。经治疗后，两组中肾损伤的人数均较治疗前显著减少，差异有统计学意义（P<0.01），说明治疗后两组患者的肾脏毒性明显减轻。经治疗4周后，治疗组G0人数显著的高于对照组，说明治疗组肾功能恢复人数显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），进一步评估治疗后患者原ICIs使用率提示治疗组显著高于对照组，说明治疗组有更多的患者肾毒性得到缓解，可继续使用原ICIs进行抗肿瘤治疗，增加了患者抗肿瘤治疗用药的延续性，提升了肿瘤治疗的希望，差异有统计学意义（χ2=4.752，P<0.01）。见表4。

3 讨论

近年来，ICIs的发展对多种恶性肿瘤的治疗有良好疗效，其药理机制为通过恢复并增强效应 T 细胞对肿瘤细胞的特异性识别和杀伤功能[9]。此类药物中，PD-1/PD-L1抑制剂是其中应用最广泛的一类，通过与 T细胞表达的PD-1结合，抑制其与PD-L1及PD-L2的相互作用，从而使T细胞的抗肿瘤活性再次激活而杀伤肿瘤[10]。近年来，以帕博利珠单抗、信迪利单抗、纳武单抗、卡瑞利珠单抗等为代表的PD-1//PD-L1抑制剂使众多常见恶性肿瘤的治疗格局发生显著改变，尤其是国产的信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等药物，以其确切的临床疗效、较低的价格、良好的获得性，迅速的成为临床多种癌种的治疗用药，广泛的使用在肺癌、晚期肝细胞癌、食管癌、胆道癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤等患者的治疗中，为恶性肿瘤患者带来更好的临床获益。然而另一方面，肾脏疾病的发生发展常与免疫系统有密切关系，所以，从理论上来说PD-1抗体亦有引起肾脏损伤发生的可能，进而导致免疫和非免疫相关肾毒性。另外，临床中为了提高抗肿瘤效果，ICIs或单药多周期治疗、或与放化疗联合应用、或双ICIs应用等，这极大的导致了相关肾毒性的发生[11]。因此，ICIs治疗期间密切监测肾功能以及对肾脏损伤的早期发现和干预对结局至关重要[12]。

从疾病发生机制上来看，ICPIs发生肾毒性的主要原因是非特异性刺激T细胞持续活化，活化的 T 细胞不能区分肿瘤组织与正常组织，导致对自身组织包括肾脏的损伤，伤害正常肾小管间质，表现为AKI和/或 AIN[13]。其次，ICPIs 解除了免疫检查点对药物特异性效应T 细胞的抑制作用[14-15]，使其在暴露于肾毒性药物如质子泵抑制剂、非甾体抗炎药和抗生素等，诱发AIN[16-17]。从病理特征看，AIN最为常见，均以肾间质 T 细胞浸润为主，有时可见浆细胞和嗜酸性粒细胞[18-19]。临床中，PD-1 抑制剂治疗的患者则更多在用药后3 ～10个月发生AKI。患者以出现血清肌酐升高（100.00%）和脓尿（68.00%）为主要临床表现，此外部分患者还伴有嗜酸性粒细胞增多症（21%）、血尿（16%）等[20-21]。目前针对此类患者的肾功能损害，临床上主要以停止用药，应用糖皮质激素治疗为主要治疗手段，但效果仍不理想[4]。且由此造成肿瘤治疗中断，方案更换，肿瘤免疫治疗疗效受到影响，甚至肿瘤疾病进展等问题，严重影响了患者的药物治疗、生存质量甚至生命。

中医药在调节免疫功能、改善肾脏代谢等方面，疗效显著确切，因此利用中药干预可以改善肾功能，并可阻止疾病的发展，甚至可逆转肾功能的病理损伤[22]。本研究根据本科室常用的且经过临床经验验证的疗效确切的自拟方剂。过往研究证明，芪归益肾汤对气血亏虚，兼瘀、湿、浊、毒型的肾功能不全的患者的改善作用疗效显著，可以明显的改善患者的肾功能和微炎指标[8]。方中黄芪、当归补气养血，黄芪、白术、党参可健脾益气，枸杞、白芍养血和阴，仙灵脾、杜仲、枸杞补肾益精;丹参、水蛭、酒大黄活血化瘀;车前子和土茯苓可利湿去浊解毒。上述诸药合用可同时达到补气养血，益肾健脾和化浊解毒祛瘀的功效。本研究利用芪归益肾汤对肿瘤患者应用PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗后致急性肾损伤疗效显著，可以明显降低ICIs 相关肾毒性患者的BUN、Scr水平，提高患者肾小球滤过率，显著的改善患者肾功能水平。继续分析发现治疗4周后较治疗后第2周，随着治疗的时间延长，芪归益肾汤对患者的肾功能改善效果优于糖皮质激素，这可能与前两周患者机体的免疫炎症反应较为剧烈，芪归益肾汤和糖皮质激素对免疫炎症反应的抑制作用基本相似，而4周后，芪归益肾汤较糖皮质激素相比能更好的改善患者体质状态，不会有糖皮质激素引起的水电解质代谢紊乱的副作用的机制相关，可以对机体炎性因子、电解质状态等进一步研究。其次，评价患者临床症状疗效情况，芪归益肾汤疗效优于甲泼龙/甲基泼尼松龙及内科对症治疗，可显著改善患者症状与体征，提高患者生活质量。再者，对患者应用ICIs后肾毒性进行分层梳理，芪归益肾汤同糖皮质激素都可以明显减轻ICIs 相关的肾脏毒性。治疗4周后，芪归益肾汤治疗组的肾功能恢复人数及肾毒性缓解人数显著高于糖皮质激素治疗组，并使患者原ICIs抗肿瘤治疗方案得以继续。另外，使用芪归益肾汤治疗能够避免因应用糖皮质激素而导致ICIs抗肿瘤疗效下降，更有利于患者恶性肿瘤的治疗。

总之，芪归益肾汤可有效治疗应用PD-1/PD-L1抑制剂后肿瘤患者并发的急性肾损伤，能够较好的改善患者肾功能，临床疗效确切，显著减轻ICIs 相关的肾脏毒性，避免因应用糖皮质激素而导致ICIs抗肿瘤效果下降，保障患者的抗肿瘤治疗方案持续，对于患者恶性肿瘤原发病的治疗策略更加有利，值得进一步探索。

[参考文献]

[1] 易巧丽，郎梦真，王文哲，等.晚期非小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].中国实用医刊，2019，46（15）：119-122.

[2] Cyriac G，Gandhi L. Emerging biomarkers for immune checkpoint inhibition in lung cancer[J]. Semin Cancer Biol，2018，52（Pt2）： 269-277.

[3] 馬杰，王传鹏，纪培丽，等.肿瘤免疫治疗的肾脏毒性？[J].临床内科杂志，2020，37（3）：157-162.

[4] Brahmer JR，Lacchetti C，Schneider BJ，et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy：American society of clinical oncology clinical practice guideline[J]. J Clin Oncol，2018，36 （17）：1714-1768.

[5] 杨群.浅析中医对慢性腎功能衰竭的认识[J]. 特别健康，2017（14）：220-221.

[6] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[M].北京：人民卫生出版社，2019：69-70.

[7] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：233-237.

[8] 吴玲艳，米虽才，周燕妮，等.芪归益肾汤治疗慢性肾功能不全的临床研究[J].中医临床研究，2020，12（9）：47-49.

[9] Postow MA，Callahan MK，Wolchok JD. Immune checkpoint blockade in cancer therapy[J]. J Clin Oncol，2015， 33（17）：1974-1982.

[10] Shauang Z，Min Z，Wei W，et al.Preclinical Characterization of Sintilimab，a Fully Human Anti-P D-1 Therapeutic Monoclonal Antibody for Cancer[J].Antibody Therapeutics，2018，1（2）：65-73.

[11] Wanchoo R，Karam S，Uppal NN，et al. Adverse renal effects of immune checkpoint inhibitors：a narrative review[J].Am J Nephrol，2017，45（2）：160-169.

[12] 范倩倩，张波，赵彬，等.免疫检查点抑制剂的肾脏毒性研究进展？[J].中国药物警戒，2019，16（10）：632-638+640.

[13] Perazella MA，Shirali AC. Immune checkpoint inhibitor nephrotoxicity：what do we know and what should we do？[J].Kidney Int，2020，97（1）：62-74.

[14] Koda R，Watanabe H，Tsuchida M，et al. Immune checkpoint inhibitor（nivolumab） -associated kidney injury and the importance of recognizing concomitant medications known to cause acute tubulointerstitialnephritis：a case report[J]. BMC Nephrol，2018，19（1）：48.

[15] Cortazar FB，Kibbelaar ZA，Glezerman IG，et al.Clinical features and outcomes of immune checkpoint inhibitor-associated AKI：A multi-center study[J].J Am Soc Nephrol，2020，31（2）：435-446.

[16] Lemoine M，Dilly B，Curie A，et al. Ipilimumab-induced renal granulo-matous arteritis：a case report[J].BMC Nephrol，2019，20（1）：366.

[17] Saito S，Kadota T，Gochi M，et al. Re-administration of pembrolizumab with prednisolone after pembrolizumab-induced nephrotic syndrome[J]. Eur J Cancer，2020，126：74-77.

[18] Glutsch V，Gran F，Weber J，et al. Response to combined ipilimumab and nivolumab after development of a nephrotic syndrome related to PD-1 monotherapy[J].J Immunother Cancer，2019，7（1）：181.

[19] Wanchoo R，Karam S，Uppal NN，et al. Adverse renal effects of immune checkpoint inhibitors：a narrative review[J].Am J Nephrol，2017，45（2）：160-169.

[20] Cortazar FB，Marrone KA，Troxell ML，et al. Clinicopathological features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors[J]. Kidney Int，2016， 90（3）：638-647.

[21] Murakami N，Motwani S，Riella LV. Renal complications of immune checkpoint blockade[J]. Curr Probl Cancer，2017， 41（2）：100-110.

[22] Zhang YU，Zhou N，Wang H，et al. Effect of Shenkang granules on the progression of chronic renal failure in 5/6 nephrectomized rats[J]. Experimental & Therapeutic Medicine，2015，9（6）：2034.

（收稿日期：2021-04-09）