抗精神病药对精神分裂症患者QTc间期的影响

张海军，唐其柱

(1.武汉大学人民医院心功能科，武汉 430060；2.武汉大学人民医院心血管内科，武汉 430060)

抗精神病类药物的不良反应，尤其是对心脏的不良反应的问题始终存在[1-2]，其中导致患者心电图QTc间期(QT间期是心电图自QRS波开始至T波终结时的时间段，QTc间期是按心率校正的QT间期)延长较为多见，心电图QTc间期延长容易导致恶性心律失常，严重者可猝死[3-4]。因此，在精神病人治疗用药的选择上，如何既要持续用药维持有效血药浓度，确保药物治疗有效，又要控制或规避药物导致的心电图QTc间期延长，是目前精神科急需解决的问题。研究认为，收集药品临床潜在致QTc间期延长风险的数据能为精神疾病的临床安全治疗提供依据，有助于临床制定相应的措施干预抗精神病药物的使用。但许多研究资料表明，不同的抗精神病药物对患者的QTc间期影响程度不同[5-6]，加之精神疾病病因及症状复杂，单用某种抗精神病药物预期治疗效果往往不满意，绝大多数情况下需要多种药物的联合使用，这给抗精神病药物的临床用药管理增加了难度。对此只有积累更多的数据，从中总结规律，以便为临床用药提供理论依据。本文针对武汉大学人民医院(以下简称我院)精神科常用的联合用药治疗方案对患者心电图QTc间期的影响进行分析。

1 研究对象与方法

1.1研究对象 收集我院精神科符合国际疾病分类(ICD)标准确诊的精神病患者69例，均存在不同程度的心境障碍及双相情感障碍，其中男性55例、女性14例；年龄为20～60岁；体质量指数(BMI)为19.05～29.40 kg·m-2。所有患者或家属均签署知情同意书。纳入标准：确诊为精神病；年龄为20～65岁，男女均可；未合并严重的肝、肾、肺和心等功能障碍者；无良性、恶性肿瘤史；同期未参加其他临床研究；签署知情同意书；用药依从性好。排除标准：来我院前未服用抗精神病药物、抗菌药、心血管药物及利尿剂等；束支传导阻滞，心室预激，频发室上性或室性期前收缩，T波异常倒置或双向，U波明显影响测量；陈旧性心肌梗死，心电轴重度左偏或重度右偏，房室传导阻滞，J点上抬早期复极，ST段上斜性水平性或下斜性压低，全导联QRS低电压等；电解质紊乱尤其血钾血钙及血钠浓度降低或升高；妊娠或哺乳期女性。

1.2治疗方法及分组 根据病情选择抗精神病药物联合用药，其中奥氮平60例，阿立哌唑17例，利培酮 16例，帕利哌酮10例，氨磺必利9例，喹硫平6例，齐拉西酮4例，氟哌啶醇3例，舒必利3例。按照医嘱坚持口服用药，治疗后，抗精神病药按照相对效价折合计算氯丙嗪等效剂量[7]，合并多种抗精神病药物时将等效剂量相加。按照用药剂量将患者分为低剂量组(≤200 mg·d-1)、中剂量组(>200～500 mg·d-1)和高剂量组(>500 mg·d-1)，每组各23例，根据用药种类将患者分为3组：15例单药组(仅服用1种抗精神病药)、26例两药组(同时服用2种抗精神病药)和28例多药组(同时服用3种或以上抗精神病药)。不同剂量给药组及不同用药种类组患者的性别、年龄、BMI、病程、吸烟和饮酒等一般情况比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。见表1和表2。

表1 不同剂量给药组患者的一般情况比较 (n=23)

表2 不同用药种类组患者的一般情况比较

1.3指标检测

1.3.1心电图 治疗前后，采集所有患者的静息心电图，测量QTc间期，QTc正常值男性<450 ms，女性<470 ms[8]。

1.3.2血液学指标 治疗前后，采集所有患者的空腹静脉血，采用全自动生化仪检测患者的天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶 (LDH)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)和血清钙离子(Ca2+)。

1.3.3不良反应 记录所有患者在治疗过程中发生的与药物相关的不良反应。

2 结果

2.1不同剂量给药组患者的QTc间期及血液学指标比较 治疗前后，不同剂量给药组患者的血液学指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前，不同剂量给药组患者的QTc间期比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，不同剂量给药组患者的QTc间期均有不同程度地增高(P<0.05)，与低剂量组比较，中、高剂量组的QTc间期明显增高(P<0.05)，与中剂量组比较，高剂量组的QTc间期明显增高(P<0.05)。见表3。

表3 不同剂量给药组患者的QTc间期及血液学指标比较 (n=23)

2.2不同用药种类组患者的QTc间期及血液学指标比较 治疗前后，不同用药种类组患者的血液学指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前，不同用药种类组患者的QTc间期比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，不同用药种类组患者的QTc间期均有不同程度地增高(P<0.05)，与单药组比较，两药组的QTc间期明显增高(P<0.05)，与两药组比较，多药组的QTc间期明显增高(P<0.05)，见表4。

表4 不同用药种类组患者的QTc间期及血液学指标比较

2.3不同剂量给药组患者治疗过程中发生的不良反应 高、中、低 3种不同剂量给药组均有患者发生血糖升高、体位性低血压、便秘、体质量增加、锥体外系反应等不良反应，各组总不良反应发生具有剂量依赖性增加趋势。见表5。

表5 不同剂量给药组患者治疗过程中发生的不良反应 (n=23)

2.4不同用药种类组患者治疗过程中发生的不良反应 不同用药种类组均有患者发生血糖升高、体位低血压、便秘、体质量增加、锥体外系反应等不良反应，各组总不良反应发生具有用药种类增高的依赖性增加趋势。见表6。

表6 不同用药种类组患者治疗过程中发生的不良反应

3 讨论

QT间期是心电图自QRS波开始至T波终结时的时间段，QT间期记录心室除极开始及复极结束的电活动，表示心室肌细胞从除极到复极的全部时程，由于除极时间非常短暂，复极时间较为缓慢，QT间期更多反映复极过程。从其他心电图相关检查如运动平板试验和动态心电图中记录的QT间期可知，QT间期一般会随着心率的加快和减慢而发生变化，如Bazett氏公式：QTc=QT÷RR1/2(RR指两个相邻R波之间的时限)，QT间期的数值与心率有关，QTc间期是标准化的QT间期，广泛用于考察药物对心室肌细胞电活动的影响。当QTc间期延长，心室肌不应期过度延长，各部位心室肌可能延长的并不均衡，心室肌细胞的兴奋性、不应期、传导性等电生理特性出现明显差异，使这一时间内处于十分不均匀的电异步状态。如果此时给予一个刺激，兴奋在某些部位易于通过，在另一些部位难以通过，发生传导延缓和单向阻滞，导致折返激动形成。如果许多折返同时出现，心房或心室的兴奋与收缩都失去协调一致性而形成纤维颤动，从而诱发恶性心律失常及猝死[9]。

抗精神病药物的不良反应，尤其是对心脏的不良反应导致患者心电图QTc间期延长的问题始终存在，抗精神病类药可与KCNH2基因编码钾离子通道内腔的芳香族氨基酸结合，抑制通道的钾离子流[10-11]，从而引起复极时间延长，QTc间期也随之延长。本研究抗精神病药按照相对效价折合计算氯丙嗪等效剂量，将精神病患者的药物用量分为低剂量组(≤200 mg·d-1)、中剂量组(>200～500 mg·d-1)和高剂量组(>500 mg·d-1)，将用药后的心电图QTc间期均值进行配对。结果显示，随着抗精神病药剂量的增加，QTc间期有一定程度延长，个别患者的间期超过了正常值。不同用药种类组患者也获得了类似的结果，随着抗精神病药种类的增多，QTc间期也有一定程度的延长，高剂量组和多药组的不良反应也相应较多，由此可见，QTc间期的变化与用药剂量及药物种类关系紧密。该结果与文献报道[12-14]类似。其中关于联合用药，比如抗精神病药物合用具有阻断快钾离子通道的药物或合用CYP3A4抑制剂，会进一步延长QTc间期，增加猝死风险[15-17]。

此外，还需指出，QTc间期的延长与药物剂量和药物血浆浓度可能并不呈线性关系[18]，患者的其他资料，比如性别、血液电解质浓度尤其血钾离子(K+)、血Ca2+浓度及新陈代谢等因素也有不可忽视的影响。有研究表明[19]，QTc间期的性别差异可能源于雄激素有缩短QTc间期的作用，以及女性心肌细胞膜上的K+通道密度与男性不同。再者，离子通道的基因多态性，如编码离子通道β亚基的基因突变降低了复极储备，药物阻断快钾离子通道时，可导致心肌细胞复极时间延长，KCNH2基因突变时，可产生非功能性通道，影响通道蛋白的细胞内运输，导致外向K+电流减少，此情况也会导致复极时间延长。药物导致QTc间期延长或药物使用的安全风险控制，应结合患者遗传特征、疾病状态、药物特异性和药物相互作用等因素。本研究中不同性别及血Ca2+浓度未显示出与QTc间期延长的关系，可能与纳入的样本量较少有关。

综上所述，抗精神病类药物可延长精神分裂症患者的QTc间期，QTc间期延长程度与给药剂量较高及多种药物联用有关。因此临床在选择抗精神病药物时，尤其当患者需长期用药时，在充分考虑患者病情时，应尽可能减少配伍给药，同时给予的药物剂量不应过高。