过敏原特异性免疫治疗期间生物学指标变化及其意义

蒋子涵，孟娟

作者单位：610041 成都， 四川大学华西医院过敏性疾病诊治中心

过敏原特异性免疫治疗(allergen-specific immunotherapy，AIT)是过敏性疾病唯一针对病因的疗法。AIT可调节机体免疫反应，提高过敏原耐受阈值，并且防止疾病进展[1]。但并非所有患者的临床结局都令人满意。影响AIT疗效的因素包括患者依从性、过敏原暴露情况、过敏原制剂质量、患者不良反应等。因此，发掘能辅助预测临床结局、监测治疗效果和提示严重不良反应的客观生物标志物，从而对患者开展精准治疗，是一个亟待解决的问题。

目前，AIT相关临床和基础研究所涉及到的候选生物标志物主要分为以下几大类：免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)类、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)类、血清对IgE功能的阻断作用指标、嗜碱性粒细胞活化试验、细胞因子和趋化因子、细胞标志物等[2]。下文将简要阐述部分常用的生物学指标。

1 sIgE、tIgE和sIgE/tIgE比值

过敏原特异性IgE(allergen specific IgE, sIgE)是过敏性疾病的诊断标准之一，也是临床上启动AIT的依据之一。荟萃分析结果显示，接受AIT治疗12个月内，患者的血清sIgE水平高于未接受AIT的对照组患者，期间其均数差先增大后减小；到12个月左右，AIT患者sIgE水平与对照组患者无差异；而在治疗24～26个月后以及停止治疗后，AIT患者的sIgE水平低于对照组患者[3]。AIT期间血清sIgE的水平变化与治疗时间的长短独立相关，而与临床疗效没有相关性[3]。

患者血清总IgE(total IgE，tIgE)水平在过敏性疾病的诊断方面意义有限，AIT期间患者tIgE水平也无显著变化[3-5]。但有回顾性研究提出，治疗前的sIgE/tIgE比值可作为患者AIT疗效结局的预测指标，且敏感度和特异度较好[6]。尽管该结论在小样本随机对照试验中未能被证实[7]，但基线sIgE/tIgE比值作为预测指标的可能性仍需在更多高质量的临床研究中进行验证。

2 sIgG4

目前认为AIT产生治疗作用的机制包括诱导机体产生过敏原特异性IgG4(allergen specific IgG4，sIgG4)等封闭性抗体。IgG4可竞争性结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的sIgE受体，从而抑制其释放炎症介质；也可以阻断过敏原-IgE复合物与B细胞结合[2]。患者血清sIgG4水平在AIT治疗期间升高，并且在治疗结束后也维持在较高水平[8-9]。但sIgG4并非辅助AIT诱导机体耐受过敏原的唯一抗体亚型[10]，因此sIgG4水平与临床疗效之间缺乏可靠的相关性[3]。但AIT期间血清sIgG4水平升高可提示患者对AIT产生了免疫反应，也可辅助医师评估患者的治疗依从性。如果sIgG4持续保持在较低水平，则治疗效果可能较差[2]。

3 IgE-BF和IgE-FAB

IgE-阻断因子(IgE-blocking factor, IgE-BF)和IgE-介导的过敏原结合(IgE-facilitated allergen binding, IgE-FAB)似乎是目前最有潜力的疗效指标。IgE-BF水平表示sIgE与过敏原结合这一过程受血清中IgG4等因素阻碍的程度[2]。而IgE-FAB则表示过敏原-sIgE复合物与B细胞上低亲和力受体FcεRII (CD23)结合的程度，该过程是后续IgE相关抗原呈递的限速步骤[2, 11]。与单纯测量封闭性抗体滴度不同，IgE-BF和IgE-FAB是功能量化指标，能更直观地显示血清成分对IgE正常功能的抑制作用。理想情况下，患者接受AIT治疗后，IgE-BF水平会上升，而IgE-FAB水平下降。目前，有较多研究证实了AIT患者治疗期间的症状评分、药物评分与IgE-BF和IgE-FAB水平有相关性[3, 12 -13]。甚至有研究发现，接受治疗4个月后的IgE-BF水平可预测1年后的治疗效果[14]。因此，EAACI也建议进一步评估二者作为AIT的疗效监测指标和预测指标的可能性[2]。

少量研究报道过嗜碱性粒细胞活化试验、细胞因子、趋化因子和细胞标志物在AIT中的变化规律，但研究方法和结论不尽相同。总的来说由于目前AIT作用机制尚未完全阐明，并且以上指标检测技术的可及性和检测方法的规范性尚待提高，因此这几类指标可能更有助于AIT作用机制方面的研究，而非用于临床实践[2]。而sIgG4、sIgE/tIgE比值、IgE-BF和IgE-FAB则可能更具有临床指导意义，值得进一步深入研究。