北虫草化学成分及药理作用研究进展*

盛 瑜，谭超杰，白丽丹，孙晶波，安丽萍，郭 笑

（北华大学药学院，吉林 吉林 132013）

北虫草（Cordyceps militaris L.Link），又名蛹虫草或北冬虫夏草，为麦角菌科（Clavicipitaceae） 药用真菌，在我国主要分布在辽宁、陕西、广西、福建、甘肃等地区；国外主要集中在法国、德国、英国以及加拿大等国家的一些地区[1]。北虫草与冬虫夏草（Ophiocordyceps sinensis） 是同属异种，二者的化学成分和药理作用接近[2]。近年来由于野生冬虫夏草被过度采挖，导致其资源越来越稀少，与此同时，北虫草的人工培养已趋于成熟，基本实现规模化、产业化栽培，因此北虫草已逐渐成为冬虫夏草的理想替代品，被学者和普通大众认识并接受[3]。2009年国家卫生部将蛹虫草子实体批准为新食品原料，自此，开启了蛹虫草在保健食品以及普通食品中的合法应用[4]。现就对近年来北虫草的化学成分及其药理作用的研究进展进行综述，为北虫草的合理开发及利用提供理论基础。

1 化学成分

1.1 核苷类化合物

核苷类化合物是评价补益类中药质量控制的重要指标[5]。北虫草中含有虫草素、腺苷、N6-（2-羟乙基)腺苷、尿苷、鸟苷、腺嘌呤、胸腺嘌呤等核苷类成分[6]。虫草素作为北虫草中的主要活性成分，除在抗菌、抗炎、免疫调节、抗氧化和神经保护与调节等方面有突出药理活性外，还能够有效诱导多种癌细胞的凋亡、延缓癌细胞癌变。研究发现虫草素的抗癌机制可能与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）、丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)和糖原合成酶激酶3β（GSK-3β） 分子途径相关[7]。此外，这些通路还由腺苷受体（ADORAS）、死亡受体（DRS）和表皮生长因子受体（EGFR） 介导[8]。

1.2 虫草多糖

虫草多糖是一类高分子复合物，由甘露糖、半乳糖、葡萄糖、鼠李糖4个单糖组成的杂多糖，是北虫草中主要活性物质之一，其总含量为4%～10%[9-10]。王环等[11]对人工培养的北虫草的子实体与野生冬虫夏草进行活性成分比较，北虫草子实体中虫草多糖的含量高于野生冬虫夏草46%。研究表明虫草多糖具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗疲劳、降血糖和提高免疫能力等多种药理活性[12]。

1.3 虫草酸和甾醇类

虫草酸又名D-甘露醇，具有镇咳平喘、利尿脱水、降低颅内压和眼内压、清除自由基等药理作用，常被用作冬虫夏草的质量评价指标之一[13-14]。研究表明，虫草中虫草酸的含量与其产地、寄主、生长期以及培养发酵条件等因素有关[14-15]。李忻[16]分离纯化得到一株高产虫草酸的优良菌种 SY02106，虫草酸含量高达 12.7%。目前已从北虫草中分离并鉴定了十余个甾体类化合物,包括麦角甾醇、麦角甾醇过氧化物、菜油甾醇、胆甾醇、β-谷甾醇和二氢菜籽甾醇等，麦角甾醇为真菌类的特征甾醇，是虫草中含量最高的甾醇类物质[17-18]。研究表明不同培养基、不同生长阶段以及不同部位的虫草中甾醇类成分、种类与含量不同[17，19-20]。

1.4 蛋白质和氨基酸

研究发现，北虫草中含有丰富的蛋白质和氨基酸，粗蛋白含量在30%左右[21]。北虫草子实体含有天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸等17种组成真菌蛋白的氨基酸，总氨基酸含量为28.48%，是相同质量野生虫草的1.33倍，且北虫草中绝大多数氨基酸含量高于天然冬虫夏草[11，22]。不同培养基质及不同菌株对北虫草的氨基酸含量及总含量影响较大[23]。贾乐等[24]通过研究发现锌处理的虫草菌丝体中的总氨基酸（TAA） 和必需氨基酸（EAA）含量分别比不加锌处理的菌丝体高11.1%和15.2%。

1.5 超氧化物歧化酶（SOD）

SOD是一种生物活性蛋白质，可清除生物体新陈代谢产生的超氧阴离子自由基，同时，也可作为超氧阴离子的底物诱导酶，保护机体细胞免受有氧代谢物的损害，具有抗氧化、抗衰老、抗病毒及增强免疫功能等作用[25-26]。研究发现人工培养的北虫草中SOD酶活性较高，具有重要研究意义[22，26]。

1.6 醚提物成分

李万芳等[27]通过GC-MS分析北虫草醚提取物活性成分，鉴定出9种脂肪酸（亚油酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、二十三碳酸、十七酸、棕榈油酸、十五烷酸、二十碳二烯酸），其中亚油酸含量高达63.28%。试验证明北虫草的石油醚提取物具有确定的抗肿瘤活性[28]。

1.7 其他成分

此外，研究发现北虫草中含有K、Na、Mg、Ca、Fe、Zn、Mn、Cu、P和Se等多种人体必需的微量元素和丰富的维生素，其中维生素A、维生素B3、维生素E含量最高[22，29]。经常食用北虫草可增加人体必需微量元素、补充维生素，提高机体免疫力，对促进人体健康具有积极作用[30]。

2 药理作用

2.1 抗肿瘤作用

目前针对北虫草抗肿瘤作用的有效成分研究主要集中在虫草素和虫草多糖2个方面。

现代药理学研究表明虫草素主要通过促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞周期阻滞、靶向肿瘤干细胞（CSCs）、抑制肿瘤转移而抑制肿瘤生长[31]。研究发现虫草素对口腔癌细胞具有抑制作用，其作用机制可能与通过抑制EGFR和IL-17RA信号转导，来减少口腔癌小鼠模型的肿瘤生长和恶性转化有关[32]。虫草素也能够通过上调E-钙粘蛋白（E-cadherin）和下调N-钙粘蛋白（N-cadherin） 表达来抑制上皮间充质转化（EMT），减少口腔癌细胞的迁移和侵袭，达到抗肿瘤的效果[33]。虫草素对胃癌细胞SGC-7901增殖具有抑制作用，研究发现虫草素可通过抑制A3腺苷受体（A3AR） 和驱动死亡受体（DR3） 来促进胃癌细胞SGC-7901凋亡；此外，虫草素还可以通过抑制PI3K/Akt信号通路并产生活性氧（ROS），使胃癌细胞SGC-7901在S期停止循环，从而促进胃癌细胞凋亡[34]。虫草素可通过阻断FGFR/RAS/ERK信号通路和激活caspase-3、caspase-9和细胞色素c来诱导细胞凋亡从而抑制胰腺癌细胞的生长[35]。

北虫草多糖通过抑制肿瘤相关巨噬细胞与T淋巴细胞之间的pd-L1/pd-1轴，将免疫抑制的巨噬细胞转化为M1样表型，激活T淋巴细胞，达到抗肿瘤作用[36]。研究发现虫草多糖能促进细胞凋亡因子caspase-3、caspase-9和p53的蛋白表达，同时抑制增殖细胞核抗原（PCNA）的蛋白表达，进而诱导肺癌细胞凋亡[37]。

2.2 免疫调节作用

现代药理学研究表明，北虫草主要通过增强巨噬细胞的吞噬能力和促进抗体的形成来调节机体免疫功能。北虫草具有强大的免疫刺激活性，可能通过结合巨噬细胞的Dectin-1和TLR2受体，激活MAPK和NF-κB信号通路，促进NO、ROS、TNF-α的分泌，上调吞噬细胞的含量有关[38]。北虫草提取物通过增强P1启动子区域，诱导白细胞介素-18（IL-18）mRNA的表达，从而激活干扰素-γ的产生，提示其具有作为免疫激活剂的潜力[39]。有研究指出，虫草素对IL-10的产生和IL-10mRNA的表达有明显的促进作用，同时抑制IL-2的分泌。进一步研究发现虫草素可上调 IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的表达，抑制植物血凝素 (PHA)诱导的IL-2、IL-4、IL-5、IL-12、IFN-γ的表达，对人体免疫细胞的功能有较强的调节作用[40-41]。

2.3 抗疲劳、抗氧化、抗衰老作用

研究发现当服用北虫草剂量大于2.4 g·d-1时，试验对象机体内能够反映疲劳的一些参数均有所改善，如血红细胞计数、血红蛋白含量明显升高，心率、血压明显下降，这些结果表明北虫草能够缓解机体疲劳[42]。试验发现北虫草多糖能够延长小鼠力竭游泳时间，肝肌糖原的储量增多，减少乳酸生成，同时提高运动后小鼠血清中SOD的活力，达到抗疲劳的效果[43]。盛瑜等[44]研究发现北虫草刺五加组合物具有抗疲劳作用，其作用机制可能与通过激活PI3K/AKT信号通路，促进磷酸化-糖原合成酶激酶（GSK3β） 磷酸化，并增加葡萄糖转运子4（GLUT4）蛋白的表达，提高肝糖原的合成有关。

虫草多糖具有抗氧化作用，研究发现虫草多糖能够清除机体内的DPPH自由基、羟基自由基、超氧阴离子自由基，且清除能力与多糖浓度呈量效正相关[45-47]。氧化应激与异常的免疫反应有关，当自由基的产生超过了细胞的自我保护能力时，就会发生氧化应激。氧化应激会使机体产生大量的活性氧（ROS） 和活性氮（RNS），其累积会导致细胞结构和功能改变，甚至会造成细胞凋亡[48]。研究发现虫草多糖对环磷酰胺诱导的ROS具有清除作用，显著提高心脏、肝脏、肾脏组织中抗氧化酶（SOD、CAT、GSH-Px） 活性，降低丙二醛（MDA） 水平[49]。Liu等[50]通过试验发现，高剂量的虫草多糖可有效清除各种类型的氧自由基及其产物，并对氧化应激起到保护作用，有效地提高了机体的免疫功能。试验发现虫草素能降低老龄大鼠血清中MDA、血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、尿素和肌酐水平，对老龄大鼠抗氧化状态的恢复具有促进作用[51]。虫草素可通过激活AMP-Kα通路减轻氧化应激，从而抑制胸主动脉缩窄术（AB） 造成的心肌肥厚[52]。

研究发现北虫草提取物能促进衰老模型小鼠的皮肤羟脯氨酸生成，降低其肝组织脂褐质含量，并提高其胸腺指数和脾指数，提示北虫草提取物可能具有抗衰老的生物作用[53]。Lee等[54]用虫草素预处理人皮肤成纤维细胞，发现虫草素可以有效抑制UVB诱导的 NF-κB活性，影响其与 p50和 p65亚基的结合，结果证明了虫草素对人成纤维细胞的抗衰老作用。北虫草中的SOD具有清除新陈代谢产生超氧阴离子自由基的能力，又是超氧阴离子的底物诱导酶，可抑制脂质过氧化反应而起到抗氧化的作用，在维护机体活性氧代谢平衡中起重要作用，具有延缓器官和机体衰老的活性[55]。SOD还可用于化妆品及添加在药品、食品中作为抗氧化剂，对提高人体免疫功能均有显著作用[56]。

2.4 抗病毒、抑菌、抗炎作用

虫草素作为一种广谱抗生素引起国内外学者的高度重视。研究发现虫草素对部分杆菌 (如枯草芽孢杆菌、大肠埃希菌、鸟结核杆菌等）和球菌（如金黄色葡萄球菌、链球菌）具有抑制作用，对人类疱疹病毒具有杀伤抑制作用，也能够抑制一些皮肤致病性真菌[57-59]。虫草素能抑制促炎症因子IL-1β和TNF-α的表达，促进抗炎症因子IL-10和TGF-β1的表达，并抑制NF-κB的活化，使炎性组织中NO和前列腺素E2（PGE2）的生成减少，从而达到抗炎的作用[60-61]。研究发现虫草多糖对革兰氏阳性菌有较好的抑制作用。虫草多糖能显著降低LPS诱导的NO、TNF-α和IL-6的分泌，对炎症介质有良好的抑制作用，具有良好的抗炎活性[62]。北虫草麦角甾醇对LPS诱导的BV 2小胶质细胞炎症具有抑制作用[63]。

2.5 治疗糖尿病作用

杨爽等[64]发现北虫草多糖可有效提高2型糖尿病小鼠机体的抗氧化水平，同时可通过修复受损的胰岛β细胞而使四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠的血糖水平下降，从而达到治疗糖尿病的效果。除虫草多糖外，虫草素、腺苷也对糖尿病小鼠肾脏具有一定的保护作用[65-66]。

3 结论

北虫草作为重要的虫草资源，已经被社会广泛接受，市场对于北虫草的需求呈现逐年增多的趋势。北虫草具有极高的药用价值和营养价值，包括抗肿瘤、抗氧化、抗疲劳、调节免疫、抗病毒、抑菌、抗炎、治疗糖尿病等多种药理作用，因此北虫草在食品、保健品、药品等方面都具有巨大的开发潜力和广阔的市场应用前景。但是目前对于北虫草特有功效成分的研究还不够深入，对北虫草活性成分的作用机制和代谢途径的理解还不够透彻。因此加强北虫草的化学成分及其药理作用研究，有助于北虫草的开发和利用，创作更大的经济价值和社会价值。