早产预测的研究进展

蒋凌星 朱大伟 郑秀恵 李力

早产定义的上限各国相同，都为妊娠37周，因各国各地区救治水平的不同，早产定义的下限不尽相同，一些发达国家甚至将早产定义的下限设置为孕20周。中国早产定义参照WHO标准，定义为孕28周至不足37周的分娩,依此标准计算，全世界每年有1 500万的早产儿出生，而且这一数字还在增加，早产是导致新生儿死亡的主要原因[1]。依据目前的救治条件即使早产儿存活，早产的各种并发症，如认知障碍、脑瘫、听力损害、视力损害、神经发育损害等[2]，不仅会给家庭和社会带来很大的经济压力，也增加医院救治耗费的成本和精力，还会使母亲再次妊娠时发生早产的风险增加。此外，随着国家二胎政策的开放，高龄因素的孕期并发症的增加可能会提前终止妊娠，早产儿的数量将进一步升高。极早转诊到救治能力强的区域，可以提高早产儿救治的成功率，由此看来早产的预测显得尤为必要。目前，由于分娩启动是尚未破解的谜题，早产的发生一直悬而未决，现就早产预测的一些新观点进行阐述。

一、早产的分类和危险因素

早产按病因分为自发性早产(spontaneous preterm birth，sPTB)和治疗性早产或者医源性早产。其中sPTB发病约占70%～80%，包括未足月分娩发作和未足月胎膜早破(preterm premature ruptureof the menbranes，PPROM)，而不伴PPROM的sPTB发病率最高，约占45%[3]。近年来，因医源性早产易让人产生早产是由医护人员的不当操作造成的过失结果，为避免误会，故更多使用治疗性早产。

研究发现[4]，早产主要和胎膜早破、双胎及多胎、前置胎盘、胎盘早剥、臀位、妊娠合并症、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、子痫前期及子痫、孕中晚期感染、胎儿或子宫畸形、产前出血、负性事件、未做产检有关，其中胎膜早破、子痫前期、瘢痕子宫、前置胎盘和GDM是单胎早产的前5位危险因素，体外受精、胎膜早破、GDM、子痫前期和瘢痕子宫是双胎早产的前5位危险因素[5]。

临床所见自发性早产与治疗性早产接近等同，随着二孩分娩和高龄产妇的增加，可能治疗性早产发生的几率会有一定的上升，防控和治疗基础疾病显得更加重要，预知早产的发生并尽早转诊将会有益于母婴结局。因此,预测早产成为了当代产科研究的热点。

二、依据宫颈的物理属性预测早产

1.宫颈长度测量(cervical length measurement)：既往经阴道超声测量宫颈长度(cervical length，CL)的研究较多，多数学者认为孕中期宫颈长度小于25 mm与早产相关[6]。《早产临床诊断与治疗指南2014年版》[7]中推荐24周前经阴道超声测量宫颈长度<25 mm为高危病人预测方法。但整个孕期宫颈长度的变短在1～8 mm/w不等，在孕21～25周和孕26～30周宫颈缩短出现快速期[8]，因此，仅在24周前测量CL漏诊率会增大，相比于未进行宫颈长度测量的孕妇，进行宫颈长度测量者孕周<37周的早产发生率显著降低(22.1% vs 34.5%；RR=0.64，95%CI：0.44～0.94)，分娩的孕周平均推迟0.64周[9]。因此，产前动态观察宫颈长度对延长孕周，降低早产的发生以及早产的管理有重要意义。研究发现[8]，对于单胎妊娠，两次测量的时间间隔主要取决于首次测量的CL、CL的干预阈值和宫颈缩短的速度，例如，首次测量的CL为36 mm，干预阈值为20 mm，宫颈缩短的最大速度为8 mm/w，推荐检测间隔最好在2周复查，如首次测量的CL>36 mm，复查间隔时间可以延长。对于有早产高危因素的孕妇，为降低观察误差，一般来说，两次检查的间隔时间至少1周。也有研究[10]提倡不管高危低危孕妇，只要条件许可，均可进行动态宫颈检测。

2.宫颈硬度测量：妊娠期子宫颈和长而坚固的宫颈管、子宫颈内口关闭，使其能承受子宫内容物的增多和胎儿生长所产生的压力维持妊娠至足月。在妊娠期间，子宫颈的力学特性发生变化，子宫颈在分娩前成熟变软，然后随着子宫收缩以及羊水“楔子”样作用的发挥使子宫被动扩张。因此，通过测量宫颈硬度来评估宫颈成熟度进而判断分娩或者早产的发生有一定的价值。弹性成像是一种新的超声成像方法，可非侵入性地评估组织的力学特性即宫颈硬度[11]。妊娠中期经宫颈弹性成像[12]测量宫颈硬度指数(cervical consistency index，CCI)预测37周前sPTB时,CCI的曲线下面积的最佳切割率的敏感性和特异性均比CL高。Hernandez-Andrade等[13]用横波弹性成像(shear-wave elastography，SWE)来测量妊娠18～24周的孕妇的宫颈硬度，结果发现软宫颈即横波速度(shear wave speed，SWS)<25百分位数，与非软宫颈相比，sPTD<37的风险增加4.5倍；sPTD<34增加21倍；与正常宫颈相比，软宫颈和短宫颈联合应用可使sPTD<37的风险增加18倍；sPTD<34的风险增加120倍。国内报道[14]也显示了SWE在预测早产中的价值，并且检测的可重复性较好。可见，在妊娠中期，结合CL和宫颈硬度对sPTB的预测更加精确，可成为临床预测早产的新方法。由于横波弹性成像采取了自动产生声波的速度来表示子宫颈硬度的原理，能克服应变弹性成像检查者施加压力的差异性，具有可重复性好和更加客观的优点。但目前缺乏大样本连续对整个孕期孕妇宫颈的SWS动态观察的数据，其参考价值有待验证。

三、依据生物标志物预测早产

1.胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin，fFN)：既往有许多研究报道了fFN 预测先兆早产的临床价值，如fFN<50 ng/mL，7 d内发生早产的几率可低于3%。虽然fFN有很高的阴性预测值，但对于无症状孕妇和有高危因素的孕妇尤其是多胎妊娠者，基本无临床意义[15]。在最近的一份多国早产诊治指南的回顾性研究[16]中也指出，部分国家指南推荐fFN可用于预测先兆早产，而对于无症状的孕妇，除一个国家指南外均不推荐fFN应用于预测无症状的孕妇。目前，临床上检测fFN主要用ELISA快速测定，若fFN检测阴性，孕妇可免除过早的医学干预，进而可以降低早产治疗药物对胎儿和孕妇的副作用和经济负担。但由于fFN阳性预测值低，在急诊病例中不推荐单独用来指导治疗[17]。

2.磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白-1(phosphorylated insulin-like growth factor binding protein，phIGFBP-1)：IGFBP-1主要存在于母体蜕膜细胞中，正常妊娠22周时宫颈分泌物中不能检测到，但当先兆早产或早产有宫缩时，蜕膜与绒毛膜分离，蜕膜细胞破坏，蜕膜蛋白外漏到宫颈黏液中，即可被检测到，以此来预测早产。Melchor等[18]发现IGFBP-1预测sPTB在7 d内分娩的临床价值优于fFN。有研究[19]对比床边快速检查宫颈分泌物 phIGFBP-1 和 fFN 预测单胎妊娠先兆早产以及孕34周前早产发现phIGFBP-1比 fFN 更加可靠。7 d内分娩的结果显示，IGFBP-1 较 fFN 有更高的敏感性(81.1% vs 19.4%)和阴性预测值(87.7% vs 63.2%)，IGFBP-1对于PPROM早产预测价值更高。IGFBP-1( 胶体金法)[20]预测胎膜早破有最高的临床价值，在350例确诊为胎膜早破的孕妇中[21]，72 h内发生早产159例，阳性预测值高达99.4%。由于IGFBP-1检测不易受到宫颈分泌物、精液、尿液、少量阴道出血的影响，已经广泛应用于临床。

3.胎盘α微球蛋白-1(placental alpha micro-globulin 1，PAMG-1)：胎膜早破是引起早产的第一位或者第二位原因[5]。胎盘α微球蛋白-1( placentalalpha-microglobulin1，PAMG-1) 作为胎膜早破的生物标志物，在预测早产也有很高价值。研究发现[18]，相对于fFN和phIGFBP-1而言,PAMG-1对先兆早产的孕妇在7 d内分娩预测价值最高，其阳性似然指数高达22.51。联合使用宫颈长度和 PAMG-1可提高对先兆早产妇女发生sPTB预测的准确性[22]。PPROM(国外定义为妊娠28周前的胎膜破裂)的病因、诊断和国际治疗方案的研究也推荐经阴道拭子试验检测PAMG-1和IGFBP1来评判PPROM。但由于PAGM-1检测费用昂贵，限制了其在临床上的使用[23]。

4.炎性细胞因子：早产与炎症反应、感染、母体-胎儿间的免疫保护失衡有关，涉及到的炎性细胞因子有白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)等，他们主要通过正反馈作用刺激母胎界面放大炎性反应，介导分娩的启动[24]。当血清中IL-6升高时，孕妇sPTB的OR值和阳性似然指数值分别为2和12[25]。在一项前瞻性研究中[26]发现阴道分泌物中的IL-8升高时，sPTB的发生风险将提高 14.55倍。C反应蛋白(CRP)预测早产的最佳临界值为9 mg/L，敏感度可达93.4%[27]。鉴于IL-6、IL-8和CRP在预测早产中的价值，未来可扩大样本量做进一步研究。此外[28]，血液中白细胞介素-27(IL-27)的高表达可激活胎膜上的基质金属蛋白酶-3和基质金属蛋白酶-9以及通过JNK(c-Jun N-terminal kinase)、PI3K(phosphatidylinositol3-OH kinase)或ERK(extracellular signal-regulated kinase)信号通路介导胎膜过度炎症反应尤其是趋化因子CXCL10(chemokine(C-X-C motif)ligand 10)的产生，从而导致早产的发生，但目前缺乏相关临床资料表明在预测早产中的价值。

四、基因筛查

sPTB的病因和发病机制至今仍不明确，它属于多基因调控的具有复杂性状的疾病。许多研究都显示，无论是否有感染发生，sPTB 及PPROM 都与炎症反应通路上介导和调节炎症与免疫反应的炎症介质的变化密切相关[29-31]。涉及这些炎症介质产生的相关基因，其位点的突变与早产有关。杨晓等[32-33]发现白细胞介素-1β(IL-1β)基C+395 3T位点、IL-6基因C-572G多态性位点与sPTB的患病风险的增加显著相关。国外研究发现[34-35]，SERPINH 1基因5‘侧翼区的12 bp缺失可防止非裔美国人发生PPROM，而其等位基因SERPINH 1-656T的表达与非洲或者非裔美国人PPROM发生密切相关。某些参与天然免疫应答负调控的基因和参与抗菌肽/蛋白合成的基因如CARD-6、DEFB-1、FUT-2、MBL-2、NLRP-10和NOD-2发生了罕见的突变且仅见于PPROM[36]。此外，对欧洲血统妇女的全基因组联合研究中[37]发现，参与子宫发育、母体营养和血管控制的某些基因如EBF-1、EEFSEC、AGTR-2、Wnt-4、ADCY-5和RAP2C位点上的变异与妊娠时间有关，其中EBF-1、EEFSEC和AGTR-2基因位点的变异与早产相关。巴西也有研究报道与炎症反应调节的相关基因MBL-2和NOS-3与sPTB相关[38]。国内发现肿瘤坏死因子α受体Ⅱ(TNFRⅡ)基因第6外显子196T→G多态性可能成为早期预测、诊断感染性早产的指标[39]，但因其研究样本量小，是否具有代表性值得商榷，是否是一个强大的早产独立危险因素还有待进一步研究。可见，通过基因的检测，可以早期识别早产相关基因，从而筛选出有早产高危风险的孕妇，以便于对高危孕妇进行更加科学的管理。目前，检测基因的方法主要有外显子测序和全基因组测序，在病理性炎症的情况下，整外显子测序和全基因组测序是识别sPTB的重要基因变异的最有希望的方法[40]。

五、结论和展望

综上所述，目前对早产的预测有明确意义的是指南推荐的既往流产史或者早产史以及妊娠中期CL≤25 mm。建议在孕期保健中需要特别关注有早产史或晚期流产史的孕妇，做好炎症的排除和宫颈长度的筛查与监测。对于基因检测识别高危孕妇这一新生领域，最具有研究价值的遗传学内容就是单核甘酸基因多态。除了上述提到的相关基因外，还有哪些基因突变与早产有关，这些突变基因和早产的发生到底有多大的临床价值以及突变都发生在哪些位点还有待进一步研究。由于存活的早产儿在生长发育面临的疾病和健康问题比足月儿有更大的风险，因此，预测早产、降低早产的发生率成为当今关注的热点。为进一步降低早产发生率，仍需继续研究早产的预测方法及其有效性。