IDegLira 中国人群研究浅析

母义明

中国人民解放军总医院第一医学中心，北京 100853

2 型糖尿病（T2DM）发病的病理生理学机制非常复杂，以胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷为核心，全身大部分重要器官与组织都参与其中，并且各种因素相互交织、彼此影响。在遗传背景和环境因素的双重作用下，脂肪组织、肌肉组织，甚至大脑会产生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗加重胰岛β 细胞工作负担；胰岛β 细胞功能的减退及肠促胰素效应的减弱会进一步导致胰岛素分泌缺陷，进而无法代偿胰岛素抵抗所带来的胰岛素需要量增加；同时伴随肝糖产生增多、肾脏葡萄糖重吸收增加等，这些因素相互影响、综合作用，最终导致血糖水平显著升高，T2DM 发生发展，T2DM 微血管、大血管并发症发生发展［1］。基础胰岛素与胰高糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）联合治疗的注射液——德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira），针对T2DM 的发病机制本源，为我国的T2DM 患者提供一种新的治疗选择。

1 理论基础：机制互补，靶向调节，针对T2DM发病机制本源

胰岛素和胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是与T2DM 发病机制紧密相连的两种激素。胰岛素通过作用于肝脏、脂肪组织、肌肉组织等靶器官，发挥直接的降低血糖的效应［2］，进行性β 细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是T2DM 发生和发展的核心病理生理学缺陷［3］。GLP-1 作为肠促胰素之一，在胰岛可促进胰岛素合成，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制葡萄糖依赖性胰高糖素分泌，抑制肝糖合成，从而降低血糖［4］；在胰外组织中，可通过延缓胃排空、增加饱腹感和降低食欲，从而减轻体重［5-6］。研究发现，胰岛β 细胞功能的衰退在T2DM 发生之前就已经出现，表现为葡萄糖刺激胰岛素分泌率的显著下降，T2DM 发病时，患者的β 细胞功能下降至正常人群的50%左右；随着糖耐量恶化程度不断进展、病程不断延长，β 细胞功能不断衰退，胰岛素分泌水平继续降低；当T2DM 发展到疾病的晚期阶段，β 细胞功能衰退耗竭，胰岛素消失殆尽［7］。T2DM 发病机制的另一个重要内容是肠促胰素效应的明显减弱。对于正常人而言，相较于静脉注射葡萄糖，相同负荷的口服葡萄糖刺激产生的胰岛素分泌反应会高出2～3 倍，口服葡萄糖刺激产生的、增加的胰岛素分泌反应，即为肠促胰素效应，肠促胰素效应的90%都由肠道分泌的激素GLP-1 和肠抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）介导［8］。目前的研究发现，T2DM患者存在显著的肠促胰素效应受损，即给予口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应减弱或消失，无法有效地遏制口服葡萄糖刺激导致的血糖水平升高。肠促胰素效应受损则与GLP-1 和GIP 的分泌缺陷、作用缺陷密切相关［9］。胰岛素和GLP-1 分泌及作用缺陷贯穿整个T2DM 病程［8,10］。可见，胰岛素与GLP-1RA 联合治疗时可以实现“机制互补，靶向调节”，针对T2DM 发病机制本源，这已成为降糖药物研发重要创新方向。

2 研发创新：基础胰岛素与GLP-1RA 联合治疗的注射液——IDegLira

基础胰岛素与GLP-1RA 联合治疗的注射液——IDegLira，包含了德谷胰岛素与利拉鲁肽两种成分，二者均具有独特稳定的分子结构，使得它们无论在制剂中，皮下注射后，还是作用于靶器官时，都可以独立发挥作用而不相互影响。在制剂中，二者维持各自可溶、稳定的多聚体结构：德谷胰岛素为双六聚体，利拉鲁肽为七聚体。皮下注射后，二者发挥各自的延长作用机制：德谷胰岛素形成多六聚体长链，利拉鲁肽维持七聚体结构并与白蛋白可逆性结合。在各靶器官，德谷胰岛素与胰岛素受体结合，利拉鲁肽与GLP-1 受体结合，发挥各自的作用［11-12］。

3 临床实践：DUAL 系列研究

3.1 DUAL 全球研究

IDegLira 的疗效与安全性经过系统、充分的循证医学证据的证实。全球临床研究项目——DUAL 研究项目，总共包含9 项研究，系统评估了在不同治疗背景的T2DM 患者中，IDegLira 治疗的疗效和安全性。DUAL 系列研究涵盖了既往使用口服降糖药（oral antidiabetic drug，OAD）的患者（DUAL I［13］及其延长研究［14］、DUAL IV［15］、DUAL VI［16］、DUAL VIII［17］和DUAL IX［18］研究），既往使用基础胰岛素的患者（DUAL II［19］、DUAL V［20］和DUAL VII 研究）以及既往使用GLP-1RA 的患者（DUAL III 研究［22］）。这些研究结果显示，在降糖疗效方面，无论是既往使用OAD 治疗的患者、既往使用GLP-1RA 治疗的患者、还是既往使用基础胰岛素治疗的患者，IDegLira 均将糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）降至7%以下。在低血糖发生风险方面，IDegLira 治疗的低血糖风险较低，在不同患者类型中IDegLira 治疗呈现了一致的较低的低血糖发生风险。在体重变化方面，IDegLira 治疗体重减轻或体重增加少［14-16,18-19,21-22］。在HbA1c 达标方面，DUAL VI 研究结果显示，IDegLira 治疗可帮助高达89.9%的患者实现HbA1c 控制目标［16］。

基于丰富的循证医学证据，2021 美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南［23］推荐，基础胰岛素与GLP-1RA 联合治疗时，可考虑使用复方制剂［IDegLira 或iGlarLixi（甘精胰岛素利司那肽复方制剂）］。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［24］也提到，GLP-1RA 与基础胰岛素的复方制剂IDegLira、iGlarLixi 在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应。

3.2 DUAL 中国研究——DUAL I 中国、DUAL II 中国

除了DUAL 全球研究，IDegLira 还进行了两项中国研究——DUAL I 中国与DUAL II 中国研究。下面将简要介绍这两项中国随机研究的设计、结果和结论及其临床意义。

3.2.1 DUAL I 中国研究［25］这是一项为期26 周的3 期随机、开放标签、多中心、平行组、治疗达标研究，共纳入既往使用二甲双胍单药或联用另一种OAD 治疗且血糖控制不达标（HbA1c 7%～10%）的中国成年T2DM 患者720 例，将患者按照2∶1∶1的比例随机分配至IDegLira 组（n=361）、德谷胰岛素组（n=179）和利拉鲁肽组（n=180），三组患者均联合二甲双胍治疗。三组基线特征相似，各组基线HbA1c 分别为8.2%、8.3%和8.2%。主要终点是第26 周的HbA1c 较基线的变化，确证性次要终点为26 周治疗后，体重相对于基线的变化以及26 周治疗期内出现严重或确证性低血糖事件的数量［根据ADA 标准判定为严重低血糖或血浆葡萄糖测定数值低于3.1 mmol/L（56 mg/dL），伴有或不伴有与低血糖相符的症状］。其他次要终点包括HbA1c＜7.0%、HbA1c＜7.0%同时不伴低血糖和（或）体重增加的复合终点、治疗结束时的胰岛素剂量以及安全性评估。

主要研究结果：研究确证了IDegLira 组治疗26周的HbA1c 降幅相对于德谷胰岛素组的非劣效性（1.7%vs1.1%，P＜0.000 1），同时确证了IDegLira组治疗26 周的HbA1c 降幅相对于利拉鲁肽组的优效性（1.7%vs1.0%，P＜0.000 1）。

确证性次要终点结果：IDegLira 组与德谷胰岛素组相比，严重低血糖或确证性低血糖事件发生率差异无统计学意义（RR=1.46，P=0.300 8）；与利拉鲁肽组相比，两组发生率差异有统计学意义（RR=6.36，P=0.003 6）。在体重增加方面，与德谷胰岛素组相比，IDegLira 组体重增加更少（估计治疗差异为-1.08 kg，P＜0.000 1）；与利拉鲁肽相比，两组差异有统计学意义（估计治疗差异为2.57 kg，P＜0.000 1）。

其他次要终点结果：（1）IDegLira、德谷胰岛素、利拉鲁肽三组达到HbA1c＜7.0%的患者比例分别为77.0%、46.4% 和48.3%，IDegLira 组显著高于德谷胰岛素或利拉鲁肽组（比值比分别为4.25、4.19）；（2）IDegLira、德谷胰岛素、利拉鲁肽三组达到HbA1c＜7.0%且不伴低血糖的患者比例分别 为73.4%、44.7%、46.7%，IDegLira 组显著高于德谷胰岛素或利拉鲁肽组（比值比分别为3.63、3.54）；（3）IDegLira、德谷胰岛素、利拉鲁肽三组达到HbA1c＜7.0%且不伴体重增加的患者比例分别为40.7%、19.0%、41.1%，IDegLira 组显著高于德谷胰岛素组，与利拉鲁肽组相似（比值比分别为2.88、0.98）；（4）IDegLira、德谷胰岛素、利拉鲁肽三组达到HbA1c＜7.0%且不伴低血糖和体重增加的复合终点达标率分别为37.7%、18.4%、40.0%，IDegLira 组显著高于德谷胰岛素组，与利拉鲁肽组相似（比值比分别为2.62、0.90）。治疗第26 周时，IDegLira 组每日胰岛素用量显著低于德谷胰岛素组，分别为24.5 U 和30.3 U（P＜0.000 1）。研究中未见预期之外的安全性问题。

以上结果表明，IDegLira 用于OAD 控制不佳的中国成人T2DM 患者，可有效降低HbA1c，同时低血糖风险低。与德谷胰岛素组相比，IDegLira 组患者体重增加更少，每日胰岛素剂量更少。这与IDegLira DUAL 全球研究结果一致。

3.2.2 DUAL II 中国研究［26］这是一项为期26 周的3 期随机、双盲、多中心、平行组、治疗达标研究，纳入既往使用20～50 U/d 基础胰岛素联合二甲双胍单药或联用另一种OAD 治疗且血糖控制不达标（HbA1c ≥7.5%）的中国成年T2DM 患者，共453例，将患者按照2∶1 的比例随机分配至IDegLira（n=302 例，最大剂量50 U）或德谷胰岛素（n=151例，最大剂量50 U）治疗组，两组患者同时联合二甲双胍治疗。两组的基线特征相似，基线HbA1c分别为8.93%和8.96%，总体平均HbA1c 为8.94（1.19）%，治疗前基础胰岛素剂量为25.1（6.0）U。主要终点是第26 周的HbA1c 较基线的变化，确证性次要终点为26 周治疗后体重相对于基线的变化以及26 周治疗期间治疗中出现严重或确证性（＜3.1 mmol/L）低血糖事件的数量。其他次要终点包括达到HbA1c＜7.0%、HbA1c＜7.0%同时不伴低血糖和（或）体重增加的复合终点、治疗结束时的胰岛素剂量以及安全性评估。

研究确证：（1）研究确证了IDegLira 组治疗26 周的HbA1c 降幅相对于德谷胰岛素组的优效性（1.9%vs1.0%，P＜0.000 1）。（2）IDegLira 组平均空腹血糖降幅显著大于德谷胰岛素组（3.44 mmol/Lvs2.81 mmol/L，P=0.016 0）。（3）IDegLira 组9 点自我血糖监测，除次日早餐前外，其他各点血糖降幅均显著大于德谷胰岛素组（均P＜0.05）。（4）确证了IDegLira 组体重降幅相对于德谷胰岛素组的优效性（-0.7 kgvs0.4 kg，P=0.000 2）。（5）IDegLira 组 严重或确证性低血糖发生率（事件/患者年）也显著低于德谷胰岛素组（分别为0.25 和0.48，P=0.029 7）。（6）IDegLira 组达到HbA1c＜7.0%（51.0%vs15.2%，P＜0.000 1）、HbA1c＜7.0%且不伴低血糖（49.0%vs14.6%，P＜0.000 1）、HbA1c＜7.0%且不伴体重增加（32.5%vs4.6%，P＜0.000 1）的患者比例均显著高于德谷胰岛素组，IDegLira 组达到HbA1c＜7.0%且不伴低血糖和体重增加的复合终点达标率也显著高于德谷胰岛素组（31.1%vs4.6%，P＜0.000 1）。此外，IDegLira 组治疗结束时的平均每日胰岛素用量显著低于德谷胰岛素组（34.3 Uvs37.4 U，P=0.001 4）。研究期间未发现任何预期之外的安全性问题。

以上结果提示，对于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的中国成人T2DM 患者，与德谷胰岛素相比，IDegLira 能够达到更优的血糖控制，使更多的患者达到HbA1c＜7%同时不伴低血糖和体重增加，且胰岛素日剂量更低。这与IDegLira DUAL 全球研究结果一致。

综上所述，基础胰岛素与GLP-1RA 联合治疗具有机制互补、针对T2DM 发病源头的理论基础，且在DUAL 项目的丰富循证证据中证实了其有效性和安全性。更重要的是，在中国进行的DUAL I 和DUAL II 中国研究显示，IDegLira 用于OAD 或基础胰岛素治疗血糖控制不佳的中国成人T2DM 患者可有效降低HbA1c，同时低血糖风险低，可使更多患者达到HbA1c＜7%同时不伴低血糖和体重增加。这些结果与IDegLira DUAL 全球研究结果一致。提示对于OAD 或基础胰岛素治疗血糖控制不佳的中国成人T2DM 患者，IDegLira 可作为一种兼具有效性和安全性的治疗选择。