探讨非小细胞肺癌靶向治疗中肿瘤标志物的临床意义

文建彬，王波太，文锋

（江西省萍乡矿业集团有限公司总医院呼吸内科，江西 萍乡337000）

非小细胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSCLC）发生率占肺癌的80%～85%，早期NSCLC可通过手术成功切除，中晚期可通过放化疗治疗。近年来，组织病理和测序技术的快速发展为肺癌精准治疗提供了有力依据，血液检测与各种体液检测为动态监测肿瘤治疗疗效带来希望[1]。有研究[2]发现，血清肿瘤标志物可应用于对晚期NSCLC治疗疗效的预测。肿瘤标志物主要包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌抗原（SCCAg）、角蛋白19可溶片段（Cyfra21-1）、糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）等，但对预测结果和疗效的评价作用存在差异。有报道[3]显示，血清微小RNA-210（miR-210）可能为诊断肺腺癌的新型肿瘤标志物，但在NSCLC中未见相关报道。基于此，本研究旨在探讨非小细胞肺癌靶向治疗中肿瘤标志物的临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2018年4月至2019年10月本院收治的80例NSCLC患者，按照随机数字表法分为A组和B组，各40例。A组男20例，女20例；年龄22～71岁，平均年龄（45.51±4.24）岁；病程1～12个月，平均病程（6.15±1.15）个月；TNM分期：Ⅲb期20例，Ⅲc期12例，ⅣA期8例。B组21例，女19例；年龄23～73岁，平均年龄（45.11±4.28）岁；病程1～13个月，平均病程（6.18±1.28）个月；TNM分期：Ⅲb期21例，Ⅲc期13例，Ⅳ期6例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究已通过本院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：均符合《内科学》[4]诊断标准；经病理学检查确诊；生存期≥6个月；患者及家属均知情同意并签署知情同意书；经基因检测证实存在表皮生长因子受体（EGRF）基因等突变并接受分子靶向治疗药物治疗。排除指标：妊娠期及哺乳期女性；心、肝、肾脏功能障碍者；合并其他恶性肿瘤者；合并影响血清肿瘤标志物的疾病者；合并严重并发症者。

1.3 方法

1.3.1 A组A组采取肿瘤基础治疗+靶向药物治疗。①基础治疗：以手术治疗为主，辅助术前、术中、术后放疗，将吉西他滨（远大医药黄石飞云制药有限公司，国药准字H20133194，规格：0.2 g）1 000 mg/m2溶入250 mL的氯化钠溶液中静脉滴注，每次30～60 min；将顺铂（云南植物药业有限公司，国药准字H53021740，规格：30 mg）30 mg/m2溶入500 mL的氯化钠溶液静脉滴注，每次30～60 min，4周为1个疗程，4周重复，治疗2个疗程。②靶向治疗：口服厄洛替尼（Roche Registration GmbH，批准文号H20170143，规格：150 mg），每天150 mg，连续治疗6个月。

1.3.2 B组在上述基础上增加化疗，使用60Co-γ射线照射病灶部位，一般以40～70 Gy为宜，连续照射3个月，每周照射5 d。两组治疗后均进行为期6个月的随访，测定相关指标。

1.4 观察标准①两组分别于治疗前（T0）、治疗后3个月（T1）、治疗后6个月（T2）时抽取患者空腹静脉血，离心处理后用化学发光法测定NSE、SCCAg、Cyfra21-1、CA125、CEA，设计miR-210的上下游药物，进行血清总RNA提取和miRNA逆转录，经实时荧光定量PCR检测miR-210指标。②于6个月随访结束后参考实体瘤疗效评价标准（RECIST）指南[5]，利用CT测量肿瘤直径判断远期治疗效果：所有病灶消失且维持4周为完全缓解；肿瘤直径减少＞30%且维持4周为部分缓解；肿瘤直径减少＜50%或增加＜25%为病变稳定；肿瘤直径增加频率≥20%，或出现一或多个新病灶为病变进展。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。③根据治疗效果的不同分别测定所有治疗有效及无效患者的miR-210指标，绘制ROC曲线，评估miR-210对治疗疗效的预测价值。

1.5 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用Z检验，将miR-210水平作为状态变量，组中治疗效果为自变量，绘制受试者工作曲线（ROC），观察曲线下面积（AUC），检验miR-210水平对NSCLC患者治疗效果的预测价值，AUC≤0.5说明无预测价值，0.5＜AUC≤0.7说明预测价值较低，0.7＜AUC≤0.9说明预测价值较好，AUC＞0.9说明预测价值很好，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肿瘤标志物水平比较T0时，两组血清NSE、CA125、Cyfra21-1、SCCAg、CEA、miR-210指标比较差异无统计学意义；T1、T2时，B组血清NSE、CA125、Cyfra21-1、SCCAg、CEA、miR-210水平均低于A组（P＜0.05），见表1。

表1 两组肿瘤标志物水平比较（±s）Table 1 Comparison of tumor marker levels between the two groups(±s)

表1 两组肿瘤标志物水平比较（±s）Table 1 Comparison of tumor marker levels between the two groups(±s)

注：T0，治疗前；T1，治疗后3个月；T2，治疗后6个月。NSE，神经元特异性烯醇化酶；CA125，糖类抗原125；Cyfra21-1，角蛋白19可溶片段；SCCAg，鳞状细胞癌抗原；CEA，癌胚抗原；miR-210，微小RNA-210。与本组T0时比较，aP＜0.05

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2.2 两组临床疗效比较B组治疗总有效率高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.3 miR-210预测价值随访结束后，两组治疗有效58例，miR-210为（95.33±9.45）ng/mL，无效22例，miR-210为（138.65±15.26）ng/mL，差异有统计学意义（P＜0.05）。ROC曲线结果显示，miR-210预测NSCLC患者治疗效果的AUC为0.863（95%CI：0.743～0.973），预测价值较好。最佳截断值取126.38，可获得的特异度与灵敏度分别为0.953、0.969，见图1。

图1 miR-210预测NSCLC患者治疗效果的ROC曲线Figure 1 The ROC curve of miR-210 predicting the therapeutic effect of NSCLC patients

3 讨论

早期NSCLC可通过手术成功切除，中晚期可通过放化疗治疗，5年存活率为15%[6]。近年来，肺癌的传统化疗未见突破性进展，且不良反应严重。作用于表皮生长因子受体（EGFR）/人表皮生长因子受体（HER1）信号传导途径中不同靶点的一系列靶向药物治疗的开展，将肺癌的治疗提高至分子水平[7-8]。

EGFR、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1重排等靶点相继发现，有利于通过靶向药物多个途径治疗肿瘤。2014年，吉非替尼首次被批准应用于临床治疗并获得良好疗效。仅针对EGFR基因突变的EGFR-TKIS药物有第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代阿法替尼、达克替尼；第三代奥希替尼、艾维替尼。但肺癌仍无有效的靶向药物被批准用于治疗。由于受传统化疗和综合治疗的影响，基层NSCLC靶向治疗通常分为单纯靶向治疗和联合靶向治疗。本研究结果显示，B组治疗总有效率高于A组（P＜0.05），表明联合靶向治疗NSCLC的疗效显著。本研究结果显示，T1、T2时，B组血清NSE、SCCAg、Cyfra21-1、CA125、CEA、miR-210水平均低于A组（P＜0.05），表明经靶向治疗，患者血清NSE、SCCAg、Cyfra21-1、CA125、CEA、miR-210明显降低，可在一定程度上反映治疗效果。有研究[9-10]表明，血清CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg等肿瘤标志物水平可有效反映晚期非小细胞肺癌靶向治疗的效果，为临床治疗提供有效指导依据。ROC曲线结果显示，miR-210预测NSCLC患者治疗效果的AUC为0.863，预测价值较好。表明miR-210在肺腺癌组高表达，可成为预测肺腺癌治疗效果的新型肿瘤标志物。miRNA在人体血清中可稳定存在，利用实时定量PCR检测其表达水平，能有效反映肺癌患者机体癌变程度，而在进行靶向治疗后明显降低，提示疗效显著，可用于预测治疗效果。

综上所述，miR-210可作为非小细胞肺癌靶向治疗的新型肿瘤标志物，预测治疗效果的价值较好。