镁缺乏在心血管疾病预防中的研究进展

李佑美，赵建华，刘焕云，毛 琦

镁离子是自然界中广泛存在且人体必需的重要无机离子，作为体内300多个酶促反应中的辅助因子，参与了ATP生成、核苷酸合成、葡萄糖代谢和脂质氧化等重要生理过程[1]。它也是体内仅次于钾的第二重要阳离子，是保证肌肉收缩、神经传导、骨骼强度、血压控制、心电稳定的重要基础[1]。成人每公斤体重约含400 mg镁，其中50%～60%储存于骨骼，其余则分布于心肌、骨骼肌和软组织中；血清镁所占比例很小，约为体内镁含量的1%，且与骨骼进行交换以保证血清镁浓度的稳定[2]。人体可以从不同类型的食物中获取镁，绿叶蔬菜、豆类、谷物和坚果的镁含量较高，猪肉、家禽及鱼的含量则较为适中。此外，饮用水也是人体日常镁摄入的重要来源，镁含量30～50 mg/L[3]。

大量文献报道，镁离子作为心血管系统重要的调节因子，参与维持心电、代谢及血管的稳态，也可调控炎症反应及氧化应激，是心血管疾病发生和进展的重要因素[4]。近期部分研究也显示，低镁血症与2型糖尿病、高血压、代谢综合征和内皮功能障碍的风险相关。饮食相关调查研究也显示，随着饮食习惯的改变，相当比例的正常人群存在镁摄入不足的情况，进而可引起镁缺乏症，这也与社区人群心血管疾病风险升高密切相关[5]。对于疾病人群而言，由于存在腹泻、吸收不良、利尿等病理状况，可能会加剧镁流失，从而增加心血管不良事件的发生风险。因此，充分认识镁缺乏在心血管疾病预防中的重要作用，筛查低镁血症、控制引起镁缺乏的危险因素并适时补充镁剂，有助于减少心血管风险。本文拟就镁缺乏在心血管疾病预防中的研究进展作一综述。

1 镁在心血管系统中的重要作用

1.1镁离子是重要的离子通道调节剂 镁离子参与调节诸如钠、钾、钙等离子通道的活性。镁离子减少了延迟整合钾通道(IKr)的快速内流成分，并通过调节动作电位时程及影响心肌兴奋性发挥抗心律失常的作用[6]。临床实践中，应用镁剂(如硫酸镁或门冬氨酸钾镁)可减慢房室传导，这也决定了心电图中PR间期及QRS波的时限；同时，镁离子可通过延长心房肌和心室肌的有效不应期，减少促心律失常心脏基质，抑制局灶兴奋性心动过速及折返性心动过速的发生[7]。与之相反，镁缺乏与QT间期延长密切相关，并可能进一步介导诸如尖端扭转性室性心动过速等恶性室性心律失常的发生[7]。临床上推荐在尖端扭转性室性心动过速发作时应用镁剂，因其可通过减少Ikr电流并阻断L型钙通道活性，终止早期后除极并降低心肌自律性[8]。镁离子亦可通过抑制T型钙通道活性降低心肌触发活动从而维持心电稳态，抑制L型钙通道活性以调节冠状动脉痉挛，并在调节外周血管张力及维持体循环血压中起着至关重要的作用[8]。此外，镁在钾-氢离子交换及减少钾丢失等病理生理过程中也起着关键作用，而低镁血症则削弱了这种效应[9]。上述机制可以解释低镁血症是如何影响心肌细胞、血管平滑肌细胞的生理特性，并进而介导心律失常、冠状动脉痉挛等心血管事件[9]。此外，心肌缺血介导的细胞内钙超载可诱发心律失常并恶化心功能；镁离子通过竞争相同的离子通道结合位点，减少心肌缺血期间胞内钙超载，进而限制心肌梗死面积，抑制冠状动脉痉挛，从而减少缺血损伤，并通过诱导一氧化氮释放增强冠状动脉扩张[10]。

1.2镁离子与线粒体稳定 镁离子在多种细胞生化反应中作为辅助因子存在，其中一些发生在线粒体中，而线粒体也是镁离子在细胞内的主要存储库，细胞内外各种刺激可通过线粒体上相应转运蛋白介导镁离子的细胞内重新分布[11]。线粒体中镁离子稳态失衡不仅影响线粒体形态和动力学改变，也会扰乱ATP合成和能量代谢[12]。

1.3镁离子与代谢稳态 镁离子对心血管系统具有保护作用，这种效应可能与其影响代谢危险因素相关。而在代谢方面，补充镁剂可能降低人群罹患2型糖尿病和代谢综合征的风险[13]。镁离子通过调节葡萄糖转运蛋白4的活性、增强胰岛素敏感性从而改善胰岛素抵抗和葡萄糖代谢；值得注意的是，镁离子可介导β细胞释放胰岛素，并可作为胰岛素信号通路的第二信使介导受体后的胞内信号转导[14]。

1.4镁离子与炎症反应 镁离子与炎症反应和氧化应激的调节过程相关。研究报道，镁离子可通过清除氧自由基介导的抗氧化效应促进核因子κB的释放，影响下游炎症信号通路，进而发挥调节炎症的作用[15]。低镁血症相关的炎症反应可通过脂质过氧化影响脂质谱成分，表现为富含甘油三酯的脂蛋白增多、载脂蛋白B含量蓄积以及高密度脂蛋白胆固醇的降低，进而出现脂质紊乱[16]。血浆脂质谱的改变以及持续受损的氧化还原状态可促进动脉粥样硬化进程，这凸显了镁在心血管健康中的重要作用。

1.5镁离子与凝血系统 镁离子具有抗凝和抗血小板反应的特性。前者可能与其干扰钙离子在凝血中的作用有关；后者则基于镁浓度水平，通过抑制血小板刺激因子合成、增加血小板抑制因子的释放，从而减少血小板的反应活性并对抗血小板的聚集[17]。这是因为镁离子可以竞争性的拮抗血小板表面糖蛋白Ⅱb受体亚基与钙离子的结合，进而改变受体蛋白构象，阻断纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb-Ⅲa的相互作用[18]。在外源补充镁剂的情况下，其对凝血系统的抑制效应更为明显，并能抑制凝血酶介导的钙离子内流。

1.6镁离子与内皮功能 低镁血症可导致内皮和微循环障碍，进而增加对外界应激因素的易感性。既往证据表明，镁可通过介导内皮型一氧化氮合酶表达、促进一氧化氮释放、刺激内皮细胞增殖等机制减少血管痉挛和内皮损伤[19]。相反的，镁缺乏可下调血管舒张分子的表达、抑制内皮增殖、促进活性氧生成及单核-巨噬细胞的黏附，从而降低血管对氧化应激的耐受度并增加了脂质沉积和血栓生成的风险[19]。值得注意的是，内皮增殖减慢常伴随有白细胞介素-1的上调，后者是重要的炎性标志物及内皮抑制剂，也与动脉粥样硬化风险密切相关。低镁血症也可导致VCAM-1和E-selectin等与炎症表型相关的细胞黏附分子的增多，进而加速炎性细胞对血管壁的浸润及斑块形成，促进粥样硬化的进展[20]。

2 镁缺乏与心血管疾病及预防

2.1镁缺乏与心律失常 镁缺乏可引起胞内外离子稳态失衡，导致以QT间期延长、ST段压低和T波病理性改变为特征的心电异常，而预防和治疗心律失常是临床应用镁剂的常见适应证。一个基于22项随机试验的荟萃研究突出了硫酸镁在减少心律失常风险中的价值，该研究显示，对心血管疾病人群补充硫酸镁可减少32%的室性心律失常和42%的室上性心律失常[21]。也有研究表明，补充镁剂可减少冠状动脉旁路移植术后或其他心脏手术后新发心房颤动的风险。Framingham心脏研究则进一步显示，在社区人群中，低血清镁人群的心房颤动发生风险较高血清镁人群增加了约50%；这表明无论是否合并器质性心血管疾病，镁缺乏会显著增加房性心律失常发生的风险[22]。同时，在镁剂有效治疗尖端扭转性室性心动过速的基础上，也有证据表明，镁剂可显著减少急性心肌梗死后短期室性心律失常发作的风险[23]。据此，欧洲心脏病学会将补充镁剂纳入预防与管理心律失常的相关指南中[24]。

2.2镁缺乏与高血压 镁缺乏可引起细胞内钙流失衡，进而介导内皮功能障碍及血管张力异常，可诱发高血压[25]。近期的一项荟萃分析显示，膳食镁摄入量与动脉血压水平呈显著负相关；另有研究也表明，通过额外补充镁剂可以同时降低代谢异常人群的收缩压和舒张压[25-26]。

2.3镁缺乏与代谢异常 既往研究证据显示，低镁血症可改变血浆脂质谱成分，并介导胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢综合征的发生[27]。近期的一项队列研究显示，镁摄入量与2型糖尿病发生率之间存在着剂量依赖的效应，即膳食摄入较高水平的镁可有效减少2型糖尿病的发病风险[28]。另有学者发现，补充镁剂与更低的血浆胆固醇水平、甘油三酯水平，以及更低的代谢综合征发生率相关，推测机制或与其介导氧化应激及脂质过氧化相关[29]。

2.4镁缺乏与缺血性心脏病 镁缺乏与多种心血管代谢危险因素相关，并参与了动脉粥样硬化的病理生理进程，这可能是临床上低镁血症患者缺血性心脏病风险增加的主要原因[30]。基础实验表明，急性心肌梗死的风险也与镁在氧化应激中的作用有关；将实验大鼠进行镁剥夺后，检测血浆可见抗凝血因子水平明显降低而脂质过氧化产物明显增加，同时也表现出以谷胱甘肽还原酶、超氧化物歧化酶降低为特征的氧化-还原失衡[31]。临床证据也显示，循环高水平镁浓度与更低的缺血性心脏病风险相关，特别是与致死性器质性心脏病密切相关[32]。镁缺乏增加缺血性心脏病风险的另一机制可能在于冠状动脉功能的异常，这可能是低镁血症介导的钙流紊乱和血管舒缩障碍的结果。大量研究显示镁缺乏与冠状动脉痉挛相关；有学者研究了变异性心绞痛发作患者红细胞内镁离子水平，结果显示红细胞的胞质中镁离子浓度与变异性心绞痛程度密切相关，而输注镁剂可诱发特异性冠状动脉扩张，并阻断乙酰胆碱介导的血管痉挛性心绞痛[32]。一项基于超重、肥胖人群的随机、安慰剂、对照临床试验显示，补充镁剂可显著减少动脉硬化而不影响平均动脉血压，这提示纠正镁缺乏可作为血管疾病预防的潜在干预策略[33]。近期研究证据显示，急性心肌梗死患者血清镁水平明显降低，而心肌梗死早期补充镁剂有助于减少心律失常、泵衰竭及心源性死亡的风险[34]。相关研究报道，低水平血清镁可以独立预测急性心肌梗死患者冠状动脉支架植入术后的主要不良心血管事件发生风险；并且低血清镁可能是急诊冠状动脉介入治疗中慢血流和无复流现象发生的重要预测因素[35]。另有研究分析了冠状动脉介入术后血清镁水平与支架内血栓的关系，结果显示，对于ST段抬高型急性心肌梗死患者，低镁血症与支架内急性血栓形成密切相关[36]。然而，血清镁与急性心肌梗死预后的关系仍有争论。MAGIC研究显示，除去低危风险的急性心肌梗死患者能从补充镁剂中获益外，早期应用镁剂并不能显著减少急性心肌梗死后30 d的病死率[37]。另有学者也发现，低镁血症与急性心肌梗死后主要不良心血管事件的相关性及其预测价值并不存在[38]。以上截然相反的结果可能归因于不同研究纳入人群的差异以及混杂效应，这提示心肌梗死后早期补镁治疗应当具有人群选择性，而早期补充镁剂很可能对低风险心肌梗死患者或普通人群一级预防更为有利。

2.5镁缺乏与心源性猝死 既往大量证据将镁缺乏与心源性猝死联系起来。一项观察性队列研究发现，社区供水中镁含量偏低的人群，其心源性死亡发生率较高，对其结果的解释可能依赖于镁缺乏所介导的心律失常或冠状动脉痉挛风险[39]。另一项基于社区人群的队列研究显示，按血清镁含量将人群分为三组，血清镁最高三分位数组人群的心源性猝死风险较最低组显著降低；在调整了可能的混杂因素，诸如高血压、糖尿病、尿酸以及血钾浓度后，其结果仍然显示出较强的相关性[40]。

3 镁与心血管疾病研究的当前局限性

镁缺乏在心血管疾病预防中的研究目前还存在一些局限性。首先，目前的流行病学研究主要检测的是血清镁含量，而不能反映细胞内的镁水平，更不能真实反映整体的镁缺乏状况；基于红细胞或淋巴细胞镁含量检测的研究设计可能更能反映镁缺乏与心血管疾病的相关性。其次，部分流行病学研究采用的是基于膳食镁摄入量的间接计算法，由于人群膳食结构及用餐习惯的差异，不能排除膳食中其他无机离子对结果的混杂效应；同时，由于不同镁剂药效学及给药方式的差异，也不能充分量化这种相关性的效应关系。第三，部分荟萃分析由于所纳入研究存在较高的异质性，有可能会影响结果的可靠度。为阐释镁缺乏与心血管疾病的关系，后续可通过设计大样本、随机、前瞻性的临床试验以进一步评估镁剂治疗对心血管疾病预防的价值。

4 小结

镁是重要的矿物成分和代谢性因素，广泛参与体内的生理过程，其水平与心血管健康密切相关。镁缺乏可介导氧化应激、内皮损伤、钙流紊乱、炎症激活和凝血异常等病理机制，引起代谢紊乱、血压异常、粥样硬化、心律失常、心力衰竭等代谢性心血管疾病；低镁血症是心血管疾病的重要危险因素，补充镁剂(如门冬氨酸钾镁)有助于减少不良心血管事件的风险。鉴于镁缺乏在心血管疾病中的重要作用，可能为人群预防提供新的防治思路。