伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤5例临床病理分析

江美辰，郑巧灵，杨映红

胸腺是重要的中枢淋巴器官，是T细胞分化、发育、成熟的场所。胸腺瘤是胸腺最常见的肿瘤，伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma, MNT)是其中一种罕见亚型。1999年Suster等[1]首先报道了伴B细胞增生的微结节型胸腺瘤，后被更名为MNT。其镜下形态显示为器官样的胸腺上皮肿瘤，以多发性的由丰富的淋巴细胞间质分隔的散在上皮性结节为特征，常可见生发中心形成，上皮成分与A型胸腺瘤相似，结节内淋巴细胞稀少。该类肿瘤占所有胸腺瘤的1%～5%，好发于老年人，基本位于前纵隔。目前国内外相关文献报道较少。本文现报道5例MNT，探讨其临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断等，并复习相关文献，旨在提高大家的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2015年1月～2020年12月福建医科大学附属协和医院病理科诊断的5例MNT，均有完整的临床病理资料，包括患者年龄、性别、主诉、治疗及手术记录、肿瘤大小、部位、病理特征、免疫表型等。通过查阅临床病历、电话随访了解患者的生存状态以及生存时间。5例均经两位病理科副主任及以上医师复片确诊。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，行HE染色。免疫组化染色采用EnVison两步法。所用抗体包括CK、p63、CK5/6、CK19、EMA、CD5、CD117、CD20、TDT、CD99，均购自福州迈新公司。EB病毒编码小RNA(EBER)应用原位杂交法检测。

2 结果

2.1 临床特征本组5例MNT中，女性2例，男性3例，年龄49～64岁，中位年龄53岁。其中4例因体检发现前纵隔占位入院，1例因反复咳嗽、胸闷20天，行相关检查发现右前纵隔占位入院。5例患者均无重症肌无力症状，无自身免疫疾病病史。5例MNT均行胸腔镜下纵隔肿物切除术，术后未行其它治疗。随访8～35个月，均未见复发和转移(表1)。

表1 5例伴淋巴样间质的微结节型胸腺瘤的临床病理资料

2.2 病理特征5例肿瘤镜下均境界清楚，有较完整的包膜。5例均表现为典型的MNT组织学形态：于大量淋巴细胞背景中见微结节状的上皮细胞巢，形态温和，罕见核分裂象，上皮巢内淋巴细胞稀少，背景淋巴细胞中均可见初级淋巴滤泡和伴有生发中心的次级淋巴滤泡形成，生发中心周围可见套区和边缘区(图1、2)。5例均未见血管周间隙和髓质分化。例1呈囊实性，囊性区囊壁内衬单层立方上皮，细胞形态温和，无明显异型性，实性区呈典型的MNT形态，上皮细胞大部分呈短梭形，另可见腺样和微囊状区域，局灶可见包膜侵犯。Masaoka分期为Ⅱ期；例2、4、5亦呈囊实性，镜下形态与例1相似，但未见腺样区域，无包膜侵犯。Masaoka分期均为Ⅰ期；例3呈实性，为典型的MNT形态，上皮细胞均呈短梭形，局灶可见包膜侵犯。Masaoka分期为Ⅱ期。

图1 肿瘤包膜完整，于丰富淋巴间质中见微结节状的上皮细胞巢 图2 肿瘤细胞呈卵圆形或短梭，形态类似于A型胸腺瘤，无明显异型性，核分裂象罕见 图3 上皮细胞巢CK阳性，淋巴间质内未见CK阳性的上皮细胞，EnVision两步法 图4 肿瘤细胞p63阳性，EnVision两步法 图5 Langerin染色示在肿瘤性上皮巢内可见星状分布相互连接的Langerhans组织细胞，EnVision两步法 图6 CD20染色示间质的淋巴细胞主要为B淋巴细胞，EnVision两步法

2.3 免疫表型微结节状区域、腺样区域及微囊状区域分布的上皮细胞CK(图3)、p63(图4)、CK5/6、CK19均阳性，CD5、CD117、CD20和EMA均阴性。囊性区囊壁内衬上皮CK、p63、CK5/6、CK19和EMA均阳性。Ki-67增殖指数为3%～5%；上皮细胞巢内见个别CD3、CD5阳性的T淋巴细胞浸润，另可见少量Langerin(图5)、CD1a阳性的星形细胞。淋巴滤泡主要为CD20阳性(图6)，TDT、CD99阴性的成熟B淋巴细胞；滤泡间区主要为CD3、CD5阳性，TDT、CD99阳性的未成熟T淋巴细胞。

2.4 原位杂交5例上皮细胞及背景淋巴细胞均未见EBER表达。

3 讨论

MNT是一种罕见的胸腺瘤亚型，占胸腺原发肿瘤的1%～5%。该肿瘤好发于老年人，未见儿童或青少年病例，无明显性别差异。大部分患者无症状，多为体检发现，少数患者有重症肌无力表现[2]。MNT基本发生于前纵隔，纵隔外的MNT文献报道3例[3-5]。影像学及大体检查多为界限清楚的肿块，肿瘤最大径2～10 cm，可为实性或囊实性，文献报道的病例实性者居多。目前文献报道的病例大部分Masaoka分期为Ⅰ或Ⅱ期，经随访无复发和转移[6]。截至目前，仅见1例广泛浸润伴胸膜多发种植转移的病例[1,7]。本组5例均为老年人，均无重症肌无力表现，1例伴有咳嗽、胸闷症状，4例无症状。肿物均位于前纵隔，4例囊实性，1例实性，界限清楚，与周围组织无粘连。2例Masaoka分期为Ⅱ期，3例为Ⅰ期。5例患者随访期间均无复发和转移。

有文献报道MNT可伴发它他类型的胸腺瘤(如A、B1型)[8-9]，同时也可发生其他脏器肿瘤(如肺腺癌等)[10]。MNT与A型胸腺瘤混合的混合型胸腺瘤中可见A型胸腺瘤与MNT之间有形态学逐渐过渡区域[7],提示MNT与A型胸腺瘤可能有相同的组织学起源(胸腺髓质上皮)，或者说MNT可能是A型胸腺瘤等的一种变异型[11]。本组5例均为单纯性MNT。

典型的MNT表现为散在分布的多灶性上皮结节，无胸腺小体和血管周间隙。结节内上皮细胞片状分布，局灶可见腺样和微囊样结构，细胞梭形或卵圆形，核圆形或卵圆形，核仁不明显，形态温和，无明显异型性，核分裂象罕见，部分结节可融合成片。结节间为丰富的淋巴细胞间质，可见具有生发中心的淋巴滤泡形成。免疫组化标记肿瘤上皮成分CK、CK5/6、CK19和p63均阳性，CD20通常为阴性，上皮内散在Langerin阳性的细胞，可能为Langerhans细胞。有文献报道其他类型的胸腺瘤也存在Langerhans细胞增生，但数量极少，一般呈极个别散在分布。而在MNT中Langerhans细胞呈簇状、互相连接的星状分布。此种特异性分布模式有助于将MNT同其它类型的胸腺瘤，尤其是与其形态相似的A型及AB型胸腺瘤进行鉴别[12]。与其它类型胸腺瘤不同的是，间质中的淋巴细胞以CD20阳性的B淋巴细胞为主，并可见淋巴滤泡形成，少数为CD3、CD5阳性的T淋巴细胞，其中还存在CD99和TDT阳性未成熟的T淋巴细胞，部分区域T淋巴细胞的数量可以超过B淋巴细胞的数量。淋巴间质内上皮标记为阴性。

鉴别诊断：(1)其它类型的胸腺瘤：特别是A型和AB型胸腺瘤，A型胸腺瘤主要由上皮样胸腺细胞组成，间质淋巴细胞稀少，上皮细胞形态与MNT几乎一样，但基本呈片状、弥漫分布，不形成微小结节；AB型胸腺瘤是由A型胸腺瘤与富于淋巴间质的B型胸腺瘤混合组成，偶尔也可见淋巴滤泡形成，但其中富于淋巴间质的区域有多角形或网状的上皮细胞存在，且该区域淋巴细胞多为TDT、CD3、CD5阳性的T淋巴细胞。Langerin染色模式或许对它们的鉴别有一定的帮助。(2)胸腺淋巴上皮瘤样癌：该肿瘤也存在大量的淋巴细胞，但肿瘤细胞异型性明显，核分裂象多见，且表达EBV，而MNT肿瘤细胞EBV为阴性。(3)胸腺淋巴组织滤泡性增生：该病表现为弥漫的淋巴滤泡增生，与MNT类似，并可见伴有成熟的皮质和髓质分化的胸腺上皮与胸腺小体，但一般不会出现结节状分布的上皮巢。(4)伴有淋巴样间质的胸腺癌：形态类似MNT，但肿瘤细胞异型性明显，且CD5、CD117阳性，间质缺乏未成熟的T淋巴细胞。

MNT是一种罕见的胸腺上皮来源肿瘤，可能起源于胸腺髓质上皮。WHO(2015)胸腺上皮性肿瘤分类中其生物学编码为1，定义为交界性肿瘤，文献报道的大部分病例预后良好，治疗以手术切除为主。目前国内外文献报道的病例数有限，有待积累更大样本量进行深入探究。