四唑虫酰胺的合成与杀虫活性

英君伍，宋玉泉，李 斌，杨辉斌

（沈阳中化农药化工研发有限公司，新农药创制与开发国家重点实验室，沈阳 110021）

四唑虫酰胺（Tetraniliprole）是拜耳公司开发的双酰胺类杀虫剂，同时也是抗药性行动委员会（IRAC）第28组中的新加盟成员。其作用于昆虫鱼尼丁受体，对咀嚼式口器害虫有特效，并对一些刺吸式口器害虫有兼治作用。目前已在加拿大、澳大利亚、中国[1]、新西兰、韩国、柬埔寨和津巴布韦登记，也即将在美国登记。随着其市场的扩展，预计年峰值销售额达3.5亿美元[2]。本文对四唑虫酰胺的合成路线进行了探索，并对其杀虫活性进行了研究。

四唑虫酰胺，分子式为C22H16ClF3N10O2，CAS号为1229654-66-3，相对分子质量为544.11，化学名称为1-(3-氯-2-吡啶基)-4′-氰基-2′-甲基-6′-甲基氨基甲酰基-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酰苯胺，化学结构式如图1所示。

图1 四唑虫酰胺的化学结构式

四唑虫酰胺的合成方法可归纳为3种：胺解法、环化法和缩合法[3]（图2）。胺解法和环化法是分别将小分子的甲胺和3-氯-2-肼基吡啶放在最后1步，这种方式分子利用率低，易造成原料浪费。缩合法是把目标物切断为苯胺和吡唑羧酸2个大小相似的部分，可以最大程度保证产率，其中苯胺部分为溴氰虫酰胺共用的中间体，已有成熟的工艺合成路线，由此可以判断上述的吡唑羧酸片段是四唑虫酰胺的关键中间体。

图2 四唑虫酰胺的3种合成方法

印度PI工业有限公司和拜耳公司对关键中间体1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(5-三氟甲基-2H-四氮唑-2-亚甲基)吡唑-5-甲酸的合成进行了详细的报道。经过筛选，发现其中的2条合成路线可以得到较高收率（图3）。其中的路线一[4]：把不易得的四氮唑中间体放在溴化之后，单步产率为81%，再经一锅法到吡唑酸，产率为89%，四氮唑的利用率为72%；路线二[5]：优先合成1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氯甲基-5-甲氧甲酰基-1H-吡唑[6]，将四氮唑的引入放在最后。相比路线一，四氮唑的利用率提高了20%，但路线二的原料不易得。

图3 中间体1-(3-氯吡啶-2-基)-3-15-三氟甲基-2H-四氨唑-2-亚甲基)吡唑-5-甲酸的合成路线

本课题组在研究现有文献的基础上，从原料易得、实验操作简便、反应条件温和等方面的综合考虑，选择以廉价的2,2-二甲氧基丙烷为起始原料[7]，经酰基化、溴化、酯化、合环、氧化、水解等共计11步制得目标化合物。其结构经核磁、质谱确证。合成路线如图4所示。

图4 四唑虫酰胺的合成路线

1 材料与方法

1.1 试剂与仪器

供试试剂：吡啶、二氯甲烷、盐酸、无水硫酸镁、氯仿、液溴、碳酸铯、乙酸、四丁基溴化铵、乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚、草酰氯、氢氧化钠、硫酸、甲苯、二氯亚砜、甲醇、碘化钾、丙酮（以上均为分析纯）、乙酸乙酯（工业级，96%）、石油醚（工业级，96%），国药集团化学试剂有限公司；三氯乙酰氯（纯度98%），东京化成工业株式会社；2,2-二甲氧基丙烷（纯度98%），上海沃凯化学试剂有限公司；3-氯-2-肼基吡啶（纯度98%），上海阿达玛斯有限公司；硅胶（300～400目），青岛海洋化工厂。

供试仪器：超导核磁共振波谱仪，日本电子株式会社；RY-1型熔点仪，天津分析仪器厂；超高效液相色谱-静电场轨道阱质谱仪，美国赛默飞世尔公司。

1.2 关键中间体的合成步骤

1.2.1 2-甲氧基-5,5,5-三氯-2-戊烯-4-酮（M-1）的合成

将2,2-二甲氧基丙烷10.5 g（0.1 mol）、吡啶16 mL（0.2 mol）、二氯甲烷300 mL加入反应瓶中，冰水浴冷却，缓慢滴入三氯乙酰氯22.5 mL（0.2 mol），于室温搅拌24 h。用稀盐酸调节pH值至2～3，50 mL水洗3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，残余物经柱色谱提纯得到黄色油（M-1）17 g，收率为77%。1HNMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：6.01（s，1H=CH-H）、3.80（s，3H，OCH3-H）、2.41（s，3H，CH3-H）。

1.2.2 1-溴-2-甲氧基-5,5,5-三氯-2-戊烯-4-酮（M-2）的合成

将M-1 27.2 g（0.13 mmol）、氯仿100 mL加入反应瓶中，在1.5 h内缓慢滴入液溴6.4 mL（0.13 mol）的氯仿溶液50 mL。滴毕，用冰水浴冷却至0℃，缓慢滴入吡啶10 mL（0.13 mol）的氯仿溶液25 mL，保温反应1 h。反应液经50 mL水洗3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，残余物经柱色谱提纯得到黄色油（M-2）19 g，收率为71%。

1.2.3 乙酸(5,5,5-三氯-2-甲氧基-4-氧代戊-2-烯-1-基)酯（M-3）的合成

将M-2 23.3 g（0.08 mol）、碳酸铯15.4 g（0.05 mol），乙酸6 ml（0.1 mol）、四丁基溴化铵3.8 g（0.01 mol）、乙腈200 mL加入反应瓶中，于室温反应8 h。移除溶剂，加入水100 mL、乙酸乙酯300 mL分液萃取，有机相用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水硫酸镁干燥，减压脱溶，残余物经柱色谱提纯得到黄色油（M-3）6 g，收率为28%。1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：6.06（s，1H=CH-H）、5.23（s，2H，CH2-H）、3.84（s，3H，OCH3-H）、2.12（s，3H，CH3-H）。

1.2.4 乙酸(1-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-5-(三氯甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)甲酯（M-4）的合成

将M-3 6 g（0.022 mol）、乙醇30 mL、3-氯-2-肼基吡啶3.5 g（0.024 mol）加入到反应瓶中，于室温反应2 h，减压脱溶，残余物经柱色谱提纯得到黄色油（M-4）6.4 g，纯度为97%，收率为73%。1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：8.14-8.12（d，1H，Py-H）、7.84-7.81（d，1H，Py-H）、7.12-7.08（m，1H，Py-H）、4.89（s，2H，CH2-H）、3.82-3.75（d，1H，CH2-H）、3.37-3.31（d，1H，CH2-H）、2.04（s，3H，CH3-H）。

1.2.5 乙酸(1-(3-氯吡啶-2-基)-5-(三氯甲基)-1H-吡唑-3-基)甲酯（M-5）的合成

将M-4 6.4 g（0.016 mol）、甲基叔丁基醚50 mL加入反应瓶中，加草酰氯4.2 g（0.033 mol），于室温搅拌5 h，减压脱溶，经柱色谱提纯得到黄色油（M-5）5.7 g，纯度为85%，收率为80%。1H NMR（300 Hz，CDCl3）（ppm）：8.54-8.52（d，1H，Py-H）、7.93-7.90（d，1H，Py-H）、7.47-7.44（m，1H，Py-H）、6.93（s，1H，pyrazol-H）、5.16（s，2H，CH2-H）、2.13（s，3H，CH3-H）。

1.2.6 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟甲基-5-三氯甲基-1H-吡唑（M-6）的合成

将M-5 5.7 g（0.015 mol）、乙醇50 mL加入反应瓶中，缓慢滴入40%氢氧化钠水溶液3 g（0.03 mol），于室温搅拌1 h，减压脱溶，残余物经柱色谱提纯得到白色固体（M-6）4 g，纯度为99%，收率为79%，熔点121～123℃。1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：8.54-8.52（d，1H，Py-H）、7.94-7.91（d，1H，Py-H）、7.48-7.44（m，1H，Py-H）、6.93（s，1H，pyrazol-H）、4.74-4.72（d，2H，CH2-H）、2.37（brs，1H，OH-H）。

1.2.7 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟甲基-5-羧基-1H-吡唑（M-7）的合成

将M-6 1 g（3.1 mmol）加入反应瓶中，缓慢滴入5%硫酸水溶液6.7 g（3.4 mmol），于80℃反应3 h，用乙酸乙酯50 mL萃取2次，有机相用饱和食盐水30 mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压脱溶，得到白色固体（M-7）0.75 g，收率为97%，熔点198～200℃。

1.2.8 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氯甲基-5-甲氧甲酰基-1H-吡唑（M-8）的合成

将M-7 2.5 g（9.9 mmol）、甲苯10 mL加入反应瓶中，于80℃下缓慢滴入二氯亚砜4.7 g（39.4 mmol），于70℃反应3 h。降至室温，滴加甲醇2.9 g（91 mmol），搅拌1 h，减压脱溶，残余物经柱色谱提纯得到无色油（M-8）2.7 g，纯度为99%，收率为95%。1H NMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：8.51-8.49（d，1H，Py-H）、7.92-7.89（d，1H，Py-H）、7.45-7.42（m，1H，Py-H）、7.10（s，1H，pyrazol-H）、4.68（s，2H，CH2-H）、3.78（s，3H，OCH3-H）。

1.2.9 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(5-三氟甲基-2H-四氮唑-2-亚甲基)吡唑-5-甲酸甲酯（M-9）的合成

将M-8 2.8 g（9.8 mmol）、5-(三氟甲基)-2H-四唑钠1.57 g（9.8 mmol）、碘化钾0.16 g（0.98 mmol）、丙酮50 mL加入反应瓶中，回流反应16 h，减压脱溶，残余物经柱色谱提纯得到黄色油（M-9）3.2 g，纯度为98.4%，收率为83%。1HNMR（300 Hz，CDCl3）δ（ppm）：8.52-8.51（d，1H，Py-H）、7.94-7.91（d，1H，Py-H）、7.48-7.44（m，1H，Py-H）、7.09（s，1H，pyrazol-H）、6.01（s，2H，CH2-H）、3.78（s，3H，OCH3-H）。

1.2.10 1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(5-三氟甲基-2H-四氮唑-2-亚甲基)吡唑-5-甲酸（M-10）的合成

将M-9 3.2 g（8.3 mmol）、甲醇60 mL加入反应瓶中，缓慢滴入10%氢氧化钠水溶液6.6 g（16.6 mmol），于室温反应1 h。移除溶剂，加入水20 mL，用稀盐酸调节pH值在2～3，用乙酸乙酯50 mL萃取2次，有机相用饱和食盐水30 mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压脱溶，得到红色油（M-10）3.1 g，收率为99%。

1.3 室内杀虫活性筛选试验

取2.5 mL丙酮-甲醇（1∶1，V/V）的混合溶剂加入到盛有3 mg四唑虫酰胺原药（纯度以100%计）的称量瓶中，搅拌使其充分溶解。加入2.5 mL含有2‰吐温80的静置自来水，搅拌均匀后得600 mg/L的新化合物溶液5 mL。依上述方法配制100、10 mg/L的四唑虫酰胺溶液。

杀虫活性的测试依照杀虫剂微量筛选标准，操作程序采用Airbrush喷雾法。鳞翅目幼虫处理后逐日观察取食和死亡情况，若试虫将药剂处理的饲料食尽，则补充未处理的新鲜饲料。根据试虫死亡率对化合物的杀虫活性进行记录，并按式（1）计算[8]。

2 结果与分析

2.1 四唑虫酰胺的合成

将M-10 3 g（8 mmol）、甲苯15 mL加入反应瓶中，缓慢滴入二氯亚砜6.5 g（55 mmol），回流反应3 h。移除溶剂，加入乙腈10 mL备用。

将2-氨基-3-甲基-5-氰基-N-甲基苯甲酰胺1.2 g（6 mmol）、乙腈20 mL加入反应瓶中，缓慢滴入上述酰氯的乙腈溶液，回流反应1 h，减压脱溶，残余物经柱色谱提纯得到白色固体2.5 g，经甲苯重结晶得到白色固体即产物四唑虫酰胺2.25 g，纯度为98.8%，收率为51%，熔点为165～167℃，C22H16ClF3N10O2。1H NMR（300 Hz，DMSO）δ（ppm）：10.53（s，1H，NH-H）、8.48-8.47（d，1H，Py-H）、8.38-8.31（m，1H，NH-H）、8.16-8.15（d，1H，Py-H）、7.86（s，1H，benzene-H）、7.75（s，1H，benzene-H）、7.61-7.58（m，1H，Py-H）、7.39（s，1H，pyrazol-H）、6.33（s，2H，CH2-H）、2.66-2.65（d，3H，NCH3-H）、2.20（s，3H，OCH3-H）。

2.2 生物活性测定结果

本研究主要对小菜蛾、粘虫和桃蚜进行初步的室内活性筛选（表1）。四唑虫酰胺在10、100 mg/L剂量下，小菜蛾、粘虫和桃蚜的死亡率均达到了100%。

表1 生物活性数据表

3 讨 论

本文以2,2-二甲氧基丙烷为起始原料，经酰基化、溴化、酯化、合环、氧化、水解等共计11步制得目标物四唑虫酰胺，产品结构经核磁、质谱确证。对目标化合物进行了初步的生物活性测定，结果表明该化合物对小菜蛾、粘虫和桃蚜均具有优异的防治效果，即使在10 mg/L剂量下，对小菜蛾、粘虫和桃蚜具有优异的防效，死亡率均为100%。该研究对四唑虫酰胺的合成提供新的思路。