Ⅲ型胶原肾小球病1例报告

罗惠娟 冼丽英 郑东文*

Ⅲ型胶原肾小球病又称为胶原纤维肾小球病（CG），是Ⅲ型胶原纤维在肾小球中异常沉积引起的肾小球疾病。临床表现最常见为水肿和蛋白尿，部分患者为肾病综合征，肾功能进行性减退，最终发展为肾功能衰竭。本文报告Ⅲ型胶原肾小球病1 例。

1 病例资料

1.1 一般资料 患者，女，43 岁，因“反复浮肿8 月”于2016 年10 月入住广东省东莞市人民医院肾内科。既往有贫血史，无进一步诊治，无肾脏病家族史。查体：指甲和髌骨无异常，双下肢轻度凹陷性浮肿，余查体未见异常。实验室检查：外周血白细胞总数4.44×1012/L，血红蛋白90 g/L。尿常规：尿蛋白1.0 g/L，24小时尿蛋白定量5.29 g。血清白蛋白26.7 g/L，肌酐76.8 μmol/L。地贫四项：血红蛋白A（HbA）93.7%，血红蛋白F（HbF）1.2%，血红蛋白A2（HbA2）5.1%，区带（Qudia）查见HbF 区带。泌尿系彩超提示双肾大小形态正常。感染性疾病、风湿免疫疾病、肿瘤、代谢性疾病筛查均未见异常。入院诊断：“1.肾病综合征；2. 地中海贫血？”，患者拒绝肾穿刺活检及贫血病因进一步筛查。入院后予护肾、ACEI 类降尿蛋白、利尿消肿、调脂、补钙、护胃、清除氧自由基等治疗。2016 年10 月14 日开始标准剂量激素治疗（强的松60 mg Qm）后出院。出院后定期在我院门诊随诊。门诊先后使用雷公藤、环孢素、环磷酰胺，患者泼尼松10 mg 维持，未缓解。2018 年9 月因反复浮肿再次入院。查体：双下肢中度凹陷性水肿，余无特异。实验室检查：血红细胞总数3.25×1012/L，血红蛋白66 g/L。肾功能：尿素氮（BUN）：9.55 mmol/L，肌酐（CR）：131.9 μmol/L。24 小时尿蛋白定量5.57 g，血清白蛋白23.7g/L。地贫基因：17位点β-地贫基因突变（杂合子。骨髓涂片：骨髓增生活跃，粒、红、巨三系增生，淋巴细胞比例降低，血小板不少）。胃肠镜未见异常。彩超提示双肾结构正常。诊断为“肾病综合征、地中海贫血”。入院后继续予泼尼松10 mg维持并行肾穿刺活检术。

1.2 病理结果 （1）光镜：肾穿刺组织，包括肾皮质及髓质，常规做PASM+Masson、PASM、Masson、PAS 及HE 染色，可见12 个肾小球，其中2 个球性硬化。其余肾小球基底膜弥漫不规则性增厚，基底膜偏淡染，基底膜、系膜区疑似弥漫无定型物质沉积。肾小管上皮空泡及颗粒变性灶状萎缩（约占25%）。肾间质灶状淋巴、单核细胞浸润（约占10%）。小动脉管壁增厚。刚果红（-）。免疫荧光：可见3个肾小球。肾小球：IgG（-），IgA（++），IgM（++），C3（++），C1q（-），Fib（-）。沉积部位：毛细血管基底膜沉积方式：节段性花瓣状。线性免疫组化：Coll IV（+），Kappa、Lambda（-）。光镜诊断：须鉴别特殊物质沉积性肾病或Ⅲ型胶原肾小病。因此免疫荧光加做胶原蛋白Ⅲ，提示CollⅢ（+）。（2）电镜：镜下检测到1 个肾小球。毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞，无明显内皮细胞增生，毛细血管襻部分受压，肾小囊壁层增厚、分层，壁层细胞空泡变性，无明显增生。基底膜：节段性增厚，厚度约300-700 nm，节段性皱缩。脏层上皮细胞：上皮细胞肿胀，空泡变性。足突弥漫融合。系膜区：系膜细胞和基质增生，未见电子致密物沉积。系膜区及基底膜内侧可见大量规律排列有横纹的Ⅲ型胶原纤维。肾小管-间质：肾小管上皮细胞空泡变性，少数肾小管萎缩，肾间质少量炎症细胞浸润。肾间质血管：个别毛细血管管腔内见红细胞聚集。电镜诊断：Ⅲ型胶原肾小球病。

2 讨 论

Ⅲ型胶原肾小球病主要表现为肾小球内出现大量异常Ⅲ型胶原沉积。1991 年Arakawa 等和Imbasciati 等将该病命名为胶原Ⅲ肾病。迄今国内外共累计报道约36例，报道的病例有散发性和家族性，其中家族性报道有6 个家系，是否与人种或地域相关目前仍不明确［1，2］。目前大部分病例报道来自亚洲，主要来自日本，我国有少量病例报告，欧洲、南美洲均有个案报告。目前认为本病发病机制有家族性发病倾向，可能为常染色体隐性遗传性疾病，但缺乏有力的分子生物证明。也有研究表明与遗传性H 因子缺乏有关，导致C5-C9 的慢性消耗，造成膜攻击复合物样效应［2］。而肾内Ⅲ型胶原来源有两种假说：（1）内源性：通过对α 平滑肌肌动蛋白的免疫组织化学染色发现，患者系膜区系膜细胞被激活，系膜细胞可能是肾内Ⅲ型胶原的主要来源。（2）外源性：与机体系统性Ⅲ型胶原合成和降解失衡有关，在部分患者中观察到血清Ⅲ型前胶原水平和血清透明质酸水平明显升高，由此推断过多的Ⅲ型型胶原前体进入血循环并沉积在肾小球而致病［1］。

2.1 临床表现 水肿合并肾病性或肾炎性蛋白尿，蛋白尿可持续存在，也可间歇性发生。多数患者出现高血压，肾功能进行性减退，有的患者3 年内即进展为终末期肾衰。部分患者存在持续性贫血，伴中度网织红增加和结合珠蛋白降低，但Coomb 试验阴性，血小板和白细胞正常［5］。本例临床表现为肾病综合征，伴高血压、肾功能减退，为常见的临床表现，同时伴有贫血经基因检测诊断为合并地中海性贫血。本病例无肾外表现。

2.2 病理特点 一般无细胞增生，脏层上皮细胞肿胀，可成分叶状。系膜区增宽，但系膜细胞不增生。增宽的系膜区和内皮下间隙中可见HE 淡染，PAS、刚果红或PASM 染色呈阴性的物质。基底膜弥漫性增厚，PASM-Mason 染色时肾小球基膜可见双轨征。基底膜内和系膜区大量弱PAS 阳性物质沉积。电镜下可见不同程度的系膜区增宽、基质增加，内皮下间隙增宽，在增宽的系膜区、系膜旁区及内皮下区域中可见电子致密的、散在或束状聚集的纤维状物积聚，纤维直径约43-65 nm，纤维有明、暗带，致密层未见纤维沉积。系膜区增宽，但系膜细胞不增殖。免疫组织化学显示胶原纤维是单一的Ⅲ型胶原。免疫荧光偶见局灶、节段沉积的M、C3 分布于系膜区及血管袢。增宽的系膜区及整个毛细血管染色见阳性的胶原Ⅲ［2］。电镜检查对本病具有确诊意义，本病例在光镜下基底膜、系膜区疑似弥漫无定型物质沉积，电镜系膜区及基底膜内侧可见大量规律排列有横纹的Ⅲ型胶原纤维，免疫荧光Coll Ⅲ（+），符合诊断。此外，本病必须与以下疾病进行鉴别诊断，包括甲-髌综合症（NPS）、膜增生性肾炎、纤维性肾小球病（FGP）、纤维连接蛋白肾小球病（FNG）、免疫管状肾小球病（ITG）［2］。

2.3 治疗 本病尚无特效治疗方法，国内文献［3］报道中一例Ⅲ型胶原肾小球病，使用足量激素治疗后尿蛋白下降至0.04 g/L，但未见后续随访结果。另有文献报道1 例蛋白尿伴血压、血肌酐升高3 年入院，3 年前血肌酐152 μmol/L，入院前2 月查血肌酐362 μmol/L，肾活检确诊后3 月进入肾替代治疗，预后不良［1］。国内文献报道中5例有2 例3-5 年发展为肾功能衰竭行肾替代治疗，有1例发病3 年死于肾功能衰竭［4］。本病例在2016 年10 月诊断肾病综合征，肾活检前先后尝试使用ACEI 类、激素、激素+雷公藤、激素+环孢素、激素+环磷酰胺，肾病综合征均未缓解，而在2018 年9 月肾活检确诊后患者继续门诊复诊随访，依据相关文献推荐改使用激素+吗替麦考酚酯治疗，多次复查尿蛋白仍大于6.0 g/L，伴低蛋白血症，血肌酐平均在140 μmol/L 左右，2019 年11 月停吗替麦考酚酯，单用泼尼松5 mg 维持至2020 年2 月停用激素。使用尿毒清、贝那普利等治疗，目前血肌酐155 μmol/L，尿蛋白3.0 g/L。该患者使用ACEI、激素、免疫抑制剂未能减少蛋白尿，2016-2019 年血肌酐水平成缓慢升高趋势。

综上所述，Ⅲ型胶原肾小球病是罕见肾小球疾病，缺少特异性临床表现，检测血清胶原m 前肽可作为诊断胶原Ⅲ肾病的非创伤性指标，有待进一步研究确证，目前肾活检病理检查仍是诊断本病的唯一手段［6］。治疗上仍在探索阶段，预后存在个体差异，有待继续随访。