不同血液净化方式对尿毒症病人皮肤瘙痒疗效的研究进展

窦俊凯，陶秀彬，马 原，吴银银

尿毒症皮肤瘙痒(UP)是血液透析(HD)病人最常见的症状之一[1]，据最新流行病学统计，全球范围内大约40%的尿毒症病人患有中度及重度皮肤瘙痒症状，我国尿毒症病人有中度及以上皮肤瘙痒者达48.78%[2]。UP临床治疗非常困难，目前除了药物治疗，不同方式的血液净化也是UP病人主要的治疗方式之一，如高通量血液透析(HFHD)、血液透析滤过(HDF)、血液灌流联合血液透析(HP+HD)、腹膜透析(PD)等，在临床上也都取得了一定的效果，但国内外的报道中缺乏较全面的对不同透析方式缓解UP的比较性研究，国内目前只有唐倩[3]对血液灌流(HP)与HFHD治疗UP做了一项定量分析。本研究主要是将不同血液净化方式治疗UP效果进行综合性比较，并描述UP病人皮肤瘙痒原因和不同透析方式原理，以便为临床医务工作者能针对UP病人的具体情况，选择有效的透析方式，缓解UP病人瘙痒的痛苦，提高生活质量，同时也为日后研究不同血液净化方式治疗UP的具体比较研究提供参考。

1 尿毒症病人皮肤瘙痒评估

皮肤瘙痒是让尿毒症病人感到最不适的症状之一，有研究表明，UP可导致睡眠障碍、生活质量下降、抑郁甚至病死率升高[4]。UP的临床表现虽然多变，但也有一定规律性。国内一项调查表明，瘙痒多好发于背部与下肢，并且于夜间和冬天更多见[5]。对于UP程度的评估主要应用国外已经开发并验证的测量工具，如单维度瘙痒程度量表：数值评分量表(NRS)、视觉模拟评分量表(VSA)、语言评分量表(VRS)；多维度量表：5-D瘙痒量表、14项尿毒症皮肤瘙痒量表。其中运用最广泛的是VSA与5-D瘙痒量表。

2 尿毒症病人皮肤瘙痒的原因

2.1 甲状旁腺素(PTH)与β2微球蛋白(β2-MG) 尿毒症病人常会发生低钙血症，长时间对甲状旁腺刺激会引起甲状旁腺功能亢进进而分泌大量PTH入血。PTH与β2-MG属于中、大分子多肽物质，一般的HD治疗难以清除，大多数研究者在进行UP发生机制的研究中都发现病人PTH、β2-MG含量过高与UP的发生有关。Makhlough等[6]的一项横断面研究表明，患有甲状旁腺功能亢进的尿毒症病人皮肤瘙痒评分要高于未患有者，UP病人血清完整PTH水平要明显高于没有皮肤瘙痒的尿毒症病人。国内很多学者利用可以有效清除血液内中、大分子的透析方式(如HFHD、HP等)对UP病人进行治疗后发现，许多病人的瘙痒症状都得到了不同程度的改善。国内学者李丽等[7]的研究发现，病人血液中PTH与β2-MG含量降低后瘙痒症状也随之缓解。Andoh等[8]对小鼠脸颊与鼻背区域皮内注入β2-MG后发现局部注射部位出现瘙痒，并通过实验进一步证明了β2-MG可能会诱导表达瞬时受体电位香草酸受体1(TRPV1)初级感觉神经元产生瘙痒。

2.2 炎症反应 尿毒症病人由于体内代谢废物不能及时排出，透析过程中透析液含有的内毒素以及与生物透析膜的相容性问题等，使病人机体处于炎症反应状态。目前炎症反应是UP发生机制的两大主要假说之一，多项研究已经证实了UP的发生与C反应蛋白(CRP)、白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素31(IL-31)等炎性介质有关。CRP是机体发生炎症反应的重要指标，梁馨苓等[9]认为CRP可作为尿毒症病人慢性炎症的预测因子。Malekmakan等[10]研究发现，UP病人与高水平的CRP有正相关。Tseng等[11]发现，素食病人发生皮肤瘙痒例数较非素食者少，6例非素食UP病人饮食改为素食后发现，病人CRP浓度下降，皮肤瘙痒症状缓解，间接证明了CRP与尿毒症皮肤瘙痒有关。Fallahzadeh等[12]发现，IL-2在UP的发生中具有潜在作用。

2.3 钙、磷代谢紊乱 尿毒症病人由于低钙血症继发甲状旁腺功能亢进及胃肠道症状等原因，容易导致钙磷代谢紊乱，皮肤中磷酸钙(CaP)的沉积可能是引起皮肤瘙痒的重要因素。Keshari等[13]最新一项实验研究指出，CaP的沉积可诱导局部皮肤IL-6激活，IL-6可能会与背根神经节(DRG)细胞中的受体结合，激活布鲁顿酪氨酸激酶(p-BTK),p-BTK会上调DRG细胞的胞外调节蛋白激酶(p-ERK)，引起局部皮肤瘙痒。

2.4 化学传导物质 调查研究发现，维持性血液透析UP病人血清中的某些化学传导物质较高。国内学者梁云川等[14]研究发现，HD病人透析前后血清组胺含量具有明显差异，透析后血清组胺上升，瘙痒程度加重。这与Narita等[15]调查发现透析间期UP发病率为50%～90%，而透析前为15%～49%的结果相符合。组胺的增多可能与血液长期与透析器接触产生的过敏反应、肥大细胞激活直接释放组胺等有关，当然也有许多研究表明，抗组胺治疗在临床并不都能取得良好的疗效，因此认为组胺是主要致敏物质的假说遭到了质疑。最新研究指出，UP可能与血清中5-羟色胺升高有关，Mehrpooya等[16]利用米氮平(5-羟色胺受体阻滞剂)对病人进行治疗后发现，病人皮肤瘙痒症状改善，从而间接证明了5-羟色胺导致皮肤瘙痒的可能性。当然，其他致痒的化学物质还需要不断探索证实。

2.5 阿片受体的表达 阿片受体的假说近几年成了热点，研究发现m-μ阿片受体与k阿片受体是与皮肤瘙痒信号有关的受体。病人发生UP与中枢和外周阿片受体的表达异常有关。据报道，μ阿片受体的激活导致瘙痒加重，k阿片受体的激活作用相反[17]。Wieczorek等[18]研究发现，维持性血液透析尿毒症病人皮肤瘙痒与非瘙痒病人相比，外周皮肤阿片受体表达下降，并且k阿片受体与皮肤瘙痒明显相关。另外一项服用Difelikefalin(k阿片受体激动剂)药物的随机对照试验也显示，Difelikefalin药物缓解皮肤瘙痒效果明显[19]。

2.6 尿素清除指数(Kt/V) Kt/V可反映透析充分性，肾脏病预后质量指南(KDOQI)表明，Kt/V在1.2～1.4时透析才能达到治疗效果[20]。已有对Kt/V与皮肤瘙痒进行相关性分析的多项研究。Ko等[21]的一项前瞻性队列研究显示，Kt/V与瘙痒程度呈明显负相关，并指出Kt/V为1.5才是治疗皮肤瘙痒的最小值。Tinoco等[22]的研究也指出，透析质量可能是皮肤瘙痒的保护因素。而Malekmakan等[10]发现瘙痒与透析充分性之间存在正相关。这些结果的差异需在未来研究中进一步验证。

2.7 皮肤干燥 透析脱水过程会使得病人丢失大量水分，长时间的透析治疗会导致病人皮肤汗腺萎缩、角质层脱水，最终引起皮肤含水量下降，皮肤干燥。Ozen等[23]研究发现，皮肤干燥病人HD治疗发生皮肤瘙痒的可能性比不干燥者高20%。但有研究报告，并非皮肤干燥者都有皮肤瘙痒，这可能与所调查病人瘙痒的程度不同有关，说明瘙痒的产生可能是多因素作用的结果。

3 不同血液净化方式对瘙痒的影响

3.1 HD HD是根据弥散原理利用透析器中的半透膜将血液中的一些代谢废物清除，并维持血液中K+、Ca2+、Na+等重要电解质平衡的血液净化方式之一。有研究指出，只通过HD治疗的病人皮肤瘙痒的缓解率仅为21.1%[24]。这可能与普通透析器中的半透膜只能滤过小分子物质，对于较大的中分子及蛋白质结合物清除能力差[25]。张明霞等[26]通过单纯HD治疗与血液灌流联合HD治疗的对照试验研究发现，HD治疗对β2-MG、PTH清除效果不明显，皮肤瘙痒症状没有得到有效缓解。

3.2 HFHD HFHD与普通HD的区别主要在于透析膜特性不同，HFHD一方面可以利用弥散作用去除小分子物质，另一方面HFHD膜多为合成膜，膜表面具有疏水性，对蛋白质及较大的中间分子有很好的吸附作用，而且HFHD膜的生物相容性较低通量好。Jiang等[27]通过对HFHD与HDF的一项随机对照试验研究表明，HFHD对于UP的治疗效果优于HDF，并指出这与微炎症反应的减轻有关。刘伟等[28]通过一项低通量与高通量HD的对照试验发现，HFHD可以减少UP以及其他并发症的发生，并也认为这与机体内微炎症状态的改善有关。Han等[29]研究进一步表明，HFHD可以降低体内炎性反应主要在于，与低通量血液透析相比，HFHD病人体内血清蛋白质明显减少，诱发的生物反应随之减少。以上研究表明，炎性反应在UP的发生机制中有重要作用。需要注意的是，HFHD容易引起蛋白质(包括白蛋白)的丢失，因此在进行HFHD过程中需要注意病人机体蛋白质情况。

3.3 新型中型截留膜的血液透析(MCO HD) 新型中型截留膜(MCO)是一种新型膜，目前国内外对此研究数据较少。最新研究表明，MCO HD较HFHD可以有效清除各种中间分子；对于较大的中分子物质清除，MCO HD的效果甚至超过血液滤过；但MCO HD过程中白蛋白的丢失超过了HFHD与血液滤过[30]。这与García-Prieto等[31]的研究结果基本一致。目前仅查到一项MCO HD与HFHD治疗UP效果的研究，报告显示MCO HD治疗病人UP与提高生活质量方面优于HFHD[32]，提示未来可以开展相关随机对照试验进行深入研究。

3.4 HDF HDF是利用弥散原理滤过小分子物质，对流原理清除血液中的中、大分子物质，同时还可以通过透析装置产生的吸附作用去除低分子量蛋白结合物。张芬等[33]通过对HDF与HD病人的对照试验发现，HDF组病人皮肤瘙痒缓解率为66.7%，HD组病人仅为18.8%。HDF与HFHD各有自己的优势，有研究发现HDF对于钙离子的清除优于HFHD，而在皮肤瘙痒的治疗上，HFHD治疗效果要更为明显[34]，这与李娟等[35]的研究结果一致。而孟嵩[36]的研究认为，HDF与HFHD对UP病人的瘙痒症状改善都较为明显，HFHD要略优于HDF。但HDF本质是在体外模仿肾小球滤过，需要大量置换液，并且操作较复杂，成本较HFHD高，因此建议将HFHD作为治疗UP病人的优选。

3.5 HP+HD HP运用的血液灌流器是一种由中性大孔有机树脂构成的高分子聚合物，它利用了物理吸附的作用，在清除血液中中、大分子物质过程中具有吸附容量大、吸附速度快及吸附效率高的特点，但对小分子物质如肌酐、尿素氮等清除效果较差，所以联合HD可以弥补这一不足。目前HP+HD治疗UP被认为是相对理想的治疗方式，对于中、大分子的清除效果，学者普遍认为HP+HD>HDF>HFHD>HD。HP设备(RHA)有5种型号，国内应用最广泛的是HA130。童仙女[37]通过HD与HP+HD的对照试验发现，HP+HD组皮肤瘙痒病人改善率达91.6%，血液中PTH、β2-MG等中大分子物质明显减少。邓伟谦[38]研究指出HP+HD对于血清钙、磷与PTH的清除率要优于HDF。张成果等[39]对HD组、HD+HP组、HDF组进行对照研究表明，HD+HP组在瘙痒缓解率上要高于HDF组，并且HDF治疗瘙痒无效的病人在改用HD+HP治疗后，UP症状得到改善。有研究者进行了一项HDF、HP+HDF及HD的对照试验，最后发现HP+HDF对UP的改善作用强于HDF，HDF组优于HD组[40]。也有研究发现，每周3次HDF对于皮肤瘙痒缓解效果要优于每周1次HP+HD[41]。谢少庭等[42]通过HD、HD+HP、HDF+HP的随机对照研究认为，在缓解UP症状中HDF+HP要优于HD+HP。除了最常用的HA130灌流器，有研究者对其他灌流器型号的作用进行了研究。一项最新的研究显示，HA330(RHA的不同型号)对于中大分子、炎症介质、内毒素的清除与改善难治性皮肤瘙痒方面要优于HA130[43],而目前对HA330的研究尚不多，能否在临床广泛应用于治疗难治性皮肤瘙痒病人还需开展大规模的随机对照研究。因此得出，缓解UP症状的效果：HDF+HP>HD+HP>HDF或HFHD>HD。虽然HP+HD或HP+HDF治疗UP效果明显，但费用昂贵，选择时应考虑病人的经济负担。

3.6 PD 不同于血液透析，PD是利用弥散、对流与超滤原理，它具有保护残余肾功能、对心血管系统影响小、治疗费用较小等优点，目前也已经在临床广泛应用。Wu等[44]在研究报告中指出，接受PD治疗的病人较接受HD治疗的病人发生瘙痒情况明显减少，这可能与PD病人残余肾功能的保留以及炎症反应较少有关。金东华等[24]在对HD、HDF与PD 3种方式治疗UP病人中发现，PD组与HDF组都优于HD组，但PD组与HDF组比较无明显差异，这与吕红红等[45]的研究结果基本一致。李姝瑾[46]将UP病人进行上述同样的分组研究发现，改善皮肤瘙痒症状的效果：PD组>HDF组>HD组。差异可能因UP病人残余肾功能、瘙痒程度等不同造成，未来还需要纳入更大样本量进行随机对照研究。但综合考虑，PD较HDF治疗更简便，成本也较小，适合偏远地区病人。临床工作中可以根据病人实际情况综合考虑，选择合适的透析方式。

4 小结

UP的病理生理机制复杂，可能主要与PTH、β2-MG等中大分子、炎症反应、阿片受体表达、钙磷紊乱等有关。目前尚无特效疗法，血液净化是UP病人主要治疗方式之一，透析方式的选择直接影响治疗的效果。不同的透析方式各有其优缺点，临床医务人员应根据病人瘙痒程度、经济状况、居住情况及血液生化指标(如白蛋白、钙、磷及PTH)等进行综合考虑，为病人选择安全、经济及有效的透析方式，减轻病人皮肤瘙痒痛苦，预防其他并发症发生，使治疗效果最大化。相信随着血液净化技术的发展以及对瘙痒机制的进一步研究，尿毒症病人皮肤瘙痒症状会得以控制，生活质量得到提高。