前列腺癌分子靶向治疗的研究进展

彭旭辉，罗红梅，汪 翼

(1. 南华大学附属第二医院泌尿外科一区，湖南省衡阳市 421001；2.南华大学衡阳医学院应用解剖与生殖医学研究所 组织学与胚胎学教研室，湖南省衡阳市 421001)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是全世界范围内第二常见的男性肿瘤，仅次于肺癌的发生[1]。随着物质水平的提高，中国前列腺癌的发病率愈来愈高，目前是国内70岁以上男性泌尿生殖系统发病率最高的肿瘤[2]。常见的治疗方案包括手术切除、内分泌治疗、放化疗及免疫治疗等，但普遍具有不良反应和激素抵抗力发生的缺陷，最终进展为难治性前列腺癌，这给前列腺癌患者的健康和生存质量带来了巨大的伤害。分子靶向治疗(molecular targeted therapy，MTT)指的是通过干扰肿瘤生长和发展的某些或某个特定分子，实现在微观世界里抑制肿瘤细胞过度繁殖及其运动侵袭能力的目的。这是在细胞分子水平上限制肿瘤生长的治疗方法，依据这些特定分子已经明确多个致癌位点。某些特定类型癌症的分子靶向治疗药物已经获得了认可，有一些已经处于临床试验阶段。

1 肿瘤细胞的靶向治疗

分布于前列腺癌细胞的细胞膜、细胞器、细胞核上的具有促进细胞恶性生长能力的特定肿瘤恶性表型分子称为靶点。它们可能是某些存活的特异性细胞抗原或受体，也可能是某些细胞生长增殖、细胞周期调节等信号传导通道的重要组成部分，或者是肿瘤细胞内的一个蛋白分子、一个基因片段等。由于前列腺癌细胞治疗的传统方案是针对雄激素受体进行,一旦进展为转移性去势抵抗型前列腺癌(Metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)，疗效受到严重影响，因此，前列腺癌治疗新途径的需求愈来愈大，潜在的靶点不断被发觉并呈现在人们的视野中，其中前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)、DNA损伤反应抑制剂(DNA damage response inhibitor,DDRi)、前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen,PSCA)等受到了热点关注。

1.1 前列腺特异性膜抗原靶向途经

PSMA是前列腺上皮细胞Ⅱ型跨膜糖蛋白,分子大小约100 kDa，无论是早期还是进展期前列腺癌，PSMA都呈现出过表达状态，是前列腺癌独特的诊断和治疗靶点。Hofman等[3]发现，PSMA高亲和力分子抑制剂联合多西他塞(docetaxel,DOC)、第二代抗雄激素在去势抵抗性前列腺癌中能有效降低患者血液前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)值，延长PSA的中位进展时间和中位总生存期。多项相关研究表明PSMA抑制剂是一种有效的具有低毒性的前列腺癌治疗手段，并且是晚期mCRPC治疗的标准方案[4]。PSMA肿瘤体积(PSMA tumor volume，PSMA-TV)是患者总体生存率的预测指标、PSMA总病变商(PSMA total lesion quotient，PSMA-TLQ)可以对每个患者进行量化是一个独立和优越的整体生存预测指标，对于PSMA在前列腺癌的治疗中具有指导性意义[5]。Kratochwil等[6]报道了一种新型[225Ac]-PSMA-617的靶向治疗，不仅具有更好的治疗功效，同时还能降低药物毒性。PSMA不仅表达于前列腺癌，还富集于肿瘤新生血管内，在其他肿瘤中也广泛表达。抗体-药物结合物(antibody-drug conjugate，ADC)药物的开发与利用是未来潜在的治疗方向，目前针对PSMA的ADC已有研究，并已处于临床前测试阶段[7]。

1.2 DNA损伤反应抑制剂

DNA损伤反应(DNA damage response，DDR)指的是遗传物质复制过程中发生的DNA核苷酸序列不可逆变化，而导致其特征永久性改变的现象。其中外界环境与生物体内通常存在引起DNA分子的损伤的因素，若遗传信息的改变不能及时得到纠正，便会影响到体细胞的功能，而生殖细胞则可能影响到后代。因此，生物细胞需要修复DNA损伤的能力占据着十分重要的地位，并且是生物体能保持遗传稳定性的关键。由于外界环境产生的遗传毒性应激反应或随着细胞老化带来的遗传保护机制的衰退，需要多种DNA修复途径来防止遗传物质的突变及诱变。若参与DNA修复的基因发生功能丧失或体内细胞基因组产生畸变，将导致细胞的某些功能改变，甚至是细胞的急性死亡。聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]是一种DNA修复的酶家族，它作为一种重要的细胞周期调节因子，发挥着不可或缺的作用，已成为一种新的癌症治疗方法。乳腺癌2号基因(breast cancer 2，BRCA2)是一种遗传性乳腺癌相关基因，有研究表明BRCA2是前列腺癌最常见的突变点[8]，特别是存在于8%～12%的mCRPC中[9]。值得关注的是，PARP抑制剂就是针对BRCA2使用的[10]。代表性药物奥拉帕利(Olaparib，OLA)等能明显延长mCRPC的无进展生存期[11]；恩扎鲁胺(Enzalutamide，ENZ)与OLA联合治疗能有效促使前列腺癌细胞死亡[12]。PARP抑制剂可能成为前列腺癌新的治疗方法。而将BRCA2突变因子纳入高风险、高级别和转移前列腺癌筛选中，许多专家都达成了强烈的共识[13]。

1.3 前列腺干细胞抗原及其他靶向途径

PSCA是一种细胞表面抗原，位于染色体8q24.2上，属于Thy-1/Ly-6家族。正常组织中PSCA的表达主要是前列腺特异性的。据报道，PSCA在前列腺癌的所有阶段都过表达[14]，并且其表达水平的增加与前列腺癌的复发及进展呈正相关[15]。Nejatollahi等[16]使用了针对PSCA的菌噬体抗体，这种小而高亲和力的单链抗体已被引入作为癌症免疫靶向途径的有效药物。在一项裸鼠实验中，I131-PSCA-mAb在前列腺癌细胞中呈现强烈的抑制作用并能促进细胞凋亡[17]。不仅在前列腺癌，靶向PSCA很可能在耐药的乳腺癌中提供另一种有效的治疗方案[18]。除此之外，针对前列腺癌细胞的治疗靶点还有很多，例如：抑癌基因PTEN、微管蛋白秋水仙素结合位点S-40、miR-92a、miR-3175、咪唑吖啶酮C-1311等都是近年来的研究热点，相关药物的研制都可能成为前列腺癌治疗的新途径，继而开创前列腺癌靶向治疗的新时代。

2 肿瘤血管的靶向治疗

肿瘤的发生发展常常伴随着血管的生成，血供是肿瘤生长不可缺少的部分，因此针对肿瘤新生血管形成的治疗在抑制肿瘤生长方面发挥着不可忽视的作用。与之相关的血管靶向途径及其药物都已被人们广泛探寻及研究，其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、内皮素(endothelin，ET)是目前公认的肿瘤途径，某些相关治疗药物及肿瘤疫苗的开发已处于临床试验中。

2.1 血管内皮生长因子靶向途径

VEGF是一种具有高度特异性的糖蛋白，能促进血管内皮细胞有丝分裂，在体外可促进血管内皮细胞的生长，在体内可诱导血管增生，并且在大多数癌细胞中都有表达。VEGF相关的前列腺癌治疗的肿瘤疫苗、靶向药物都在研究开发中。GV1001源于人类端粒酶,由16-mer小肽组成，能显著下调VEGF的表达，从而抑制前列腺癌的进展，目前该肿瘤疫苗已经进入临床试验阶段[19]。Wang等[20]发现hVEGF121-M2-G，RH3-hinge-MVP是一种有效的抑制前列腺癌生长的双重机制肿瘤疫苗，这种疫苗将会在mCRPC的治疗上发挥重要作用。抗VEGF重组人化单克隆抗体与DOC等抗血管生成化合物的结合，为转移性前列腺癌的治疗提供了一种优良方案[21]。某些中草药及植物对前列腺癌的治疗，也都表现出与VEGF的强烈相关性，例如：槲皮素与二甲双胍联合对前列腺癌有协同抗肿瘤作用，且强烈抑制VEGF/Akt/PI3K通路[22]。地肤种子提取物(Kochia scoparia seed extract，KSE)能抑制人脐静脉内皮细胞中的血管生成，并促进前列腺癌细胞的凋亡。提示KSE可能是一种预防前列腺癌进展和血管生成的中草药，是一种很有前途的癌症治疗药物[23]。

2.2 内皮素及其他靶向途径

ET是一种由21个氨基酸组成的多肽，主要功能是调节心血管张力，对心血管系统稳态起重要作用。研究发现内皮素在多种肿瘤中均有表达，其中在发生骨转移的晚期前列腺癌中显示出高度的特异性[24]。前列腺癌有很强的骨转移倾向，并促进成骨细胞病变。近期研究发现ET受体在前列腺癌患者中高度表达,可为现有治疗提供补充方案[25]。Moon等[26]发现，ET受体拮抗剂联合雄激素剥夺治疗的疗效非常好，能显著减少成骨细胞病变。因此，内皮素靶向途径在骨转移的晚期前列腺癌中具有很大的治疗前景。近年来，研究发现，在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长,并提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是肿瘤治疗的新靶点[27]。

3 免疫调节的靶向治疗

加强机体免疫系统的防御能力，是抑制肿瘤生长、杀死肿瘤细胞的有效途径。

免疫检查点(immune checkpoint，IC)是指在免疫反应过程中具有抑制性免疫调节作用的位点。在抗肿瘤免疫反应的T细胞活化后，其表面多种抑制性调节受体表达上调，与肿瘤细胞表面高表达的相应配体结合，产生抑制免疫反应的作用，下调肿瘤相关免疫反应的强度。免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIS)通过抑制该类受体能激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究较多的是程序性死亡受体1(Programmed death receptor 1，PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4)等。其中已经应用于临床的药物有伊匹单抗、曲美莫单抗、纳武单抗、派姆单抗、匹利珠单抗等。这些药物目前主要用于非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)、膀胱癌(Bladder Cancer,BCa)等进展较快的肿瘤，在前列腺癌的治疗上应用较少。最近有研究提示PD-1、CTLA-4两种药物联合应用能明显延长前列腺癌生存期，但不良反应较多，药物的剂量用法有待进一步试验[28]。有关于ICIS的临床运用也不断在探索，有报道指出微卫星不稳定性(Microsatellite instability,MSI)能指导该类药物的使用，对肿瘤的预后具有重要意义[29]。

4 总结与展望

前列腺癌分子靶向治疗对正常细胞损失小、特异性强的特点，能针对性地杀伤甚至杀死肿瘤细胞，在未来一定会得到广泛的运用。临床工作中，尽管一些靶向药物已进入标准治疗方案中，药物的疗效也具有一定的肯定性，但还是有不良反应的发生，这需要进一步的临床试验去探索。