基于数据挖掘技术探讨中成药治疗高血压的用药规律

张 杰，田文得，宋璐霞，鞠建庆，徐 浩

高血压是以动脉血压升高为特征的临床综合征，是心脑血管疾病重要的危险因素。2012年—2015年中国高血压抽样调查显示，成年人群中约23.2%(2.45亿人)患有高血压，另有41.3%(4.35亿人)处于正常高值血压[1]。西药在降低血压方面具有显著优势，中医学从整体观念出发、辨证论治，从多效性、增效减副性、多靶点性、前瞻性、稳定持久性角度出发，在改善症状、预防和治疗靶器官损害、防治并发症等方面具有独特优势[2]。与传统中药汤剂比较，中成药服用简便，在慢性疾病管理中具有良好的应用前景，目前针对高血压中成药的数据挖掘多立足于处方组成中的药物，分析其功效、性味、归经[3-4]。本研究以处方为单位，利用中国中医科学院与中国科学院自动化研究所开发的中医传承辅助系统，对降压中成药的构成、剂型、主治证型、用药规律、主治症状及兼治的现代医学病种进行数据挖掘并探索潜在新方，以期为降压中成药的临床应用及新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方收集与筛选 处方来源：《中华人民共和国药典》2020年版一部(以下简称《中国药典》)[5]和《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》(以下简称《卫生部药品标准》)[6]。纳入标准：功能与主治中提及治疗“高血压”“降压”的中成药。排除标准：仅用于治疗继发性高血压；少数民族医药。

1.2 数据整理 收集每种中成药方名、处方、性状、功能与主治，录入Microsoft Excel 2016软件；去除重复条目，将组成一致、剂型不同计为1张处方；处方中涉及中药饮片有效成分提取物，酌情按1味中药计入；中药名称参照《中国药典》和“十三·五”国家规划教材《中药学》进行规范，炮制药统一为生药，如炙甘草和生甘草统一为甘草；不同炮制方式致性味、功效差异较大者分别记录，如生地黄与熟地黄、何首乌与制何首乌；标准未收录药物按原药物名称录入，如臭梧桐叶；证候名称以《中药新药临床研究指导原则》[7]高血压证候诊断标准为主要依据，参照《中国药典》“临床用药须知-中药成方制剂卷”和《中医临床诊疗术语·证候部分》[8]进行规范；症状术语规范以《中医临床常见症状术语规范》[9]为依据；现代医学病名以全国版RC020-ICD-10诊断编码为依据进行统一。规范后数据由两名研究者录入中医传承辅助平台(V2.5)，并由第3名研究人员进行二次审核与数据校对，以确保数据真实严谨。

1.3 数据挖掘 通过Excel分析中成药剂型、主治证型；采用中医传承辅助平台“统计报表系统”和“数据分析系统”进行数据挖掘，包括药物频次、组方规律、新方分析、症状规律及现代医学病种统计等。

2 结 果

2.1 中成药构成及剂型分布 共得到治疗高血压处方74张，其中中药复方制剂54张(72.97%)。单味中药制剂15张(20.27%)，中西药复方制剂5张(6.76%)。单味中药制剂的原药材包括杜仲、杜仲叶、三七、三七花、山楂、山楂叶、葛根、罗布麻叶、山绿茶、淫羊藿、甘木通、黄瓜藤、莱菔子、乌金石、夏天无。同处方不同剂型中成药共91种，包括10种剂型，常见剂型为片剂(40种，43.96%)、硬胶囊剂(17种，18.68%)、丸剂(13种，14.29%)、颗粒剂(11种，12.09%)，同处方剂型最多的为罗布麻茶/罗布麻叶冲剂/罗布麻叶片。详见表1。

表1 降压中成药构成及剂型分布

2.2 中成药主治证型分布 74张处方的“功能与主治”中，59张标明治疗证型或治法，7张根据《中国药典》[5]“临床用药须知卷”获得，8张未提及。按数据整理计划将处方归纳为12类，占比较多的为肝火亢盛证、阴虚阳亢证、阴阳两虚证、气滞血瘀证。详见表2。

表2 中成药主治证型分布

2.3 中药频次分布 对74张处方进行药物描述性统计，共使用中药166味，占比>10%的高频中药见表3。

表3 占比>10%的中药分布

2.4 中药配伍及核心规则 基于关联规则Apriori算法分析组方规律，设置支持度10%，即支持个数为8(表示至少在10%的处方中出现，即8张)，置信度为0.80(当A药或组合出现时，B药出现的概率至少为80%)，得到治疗高血压的中成药核心药物组合18个，包括中药10味，详见表4。药物组合关联规则12条，详见表5、图1。

图1 药物关联规则网络(支持度≥10%，置信度≥0.80)

表4 降压中成药用药模式(支持度≥10%) 单位：次

表5 降压中成药药物组合关联规则(置信度≥0.80)

2.5 基于复杂系统熵聚类的新处方 基于复杂系统熵聚类和改进的互信息法对中药之间隐性规律进行数据挖掘[10]，根据证型分布特点，设置相关度为6、惩罚度为2时符合临床实际情况。通过聚类计算，得到核心组合5对，详见表6；形成5首治疗高血压的潜在处方，详见表7。

表6 降压中成药内在核心组合

表7 降压中成药新方组合

2.6 主治症状 74张处方中，对功能主治包括症状信息的54张处方进行统计分析，共涉及四诊信息88个，高频症状详见表8。设置支持度为10%，置信度为0.80，得到治疗高血压中成药的核心症状组合20个，包含7种症状，症状间关联规则详见图2。

表8 频数居前10位的症状(n=54)

图2 症状关联规则网络(支持度≥10%，置信度≥0.80)

2.7 现代医学病种分布 除高血压，涉及兼治的现代医学病种35个，出现频次≥2次的现代医学病种包括：冠心病(18次)、高脂血症(16次)、动脉粥样硬化(6次)、风湿性关节炎(3次)、紧张性头痛(3次)、血管性头痛(3次)、神经衰弱(3次)、感染性发热(2次)。

3 讨 论

中医学无“高血压”病名，根据临床症状归属于“眩晕”“头痛”，历代医家多从风、痰、火、虚、瘀等方面进行阐述，《高血压中医诊疗专家共识》认为病机主要与火证、饮证、虚证相关[11]。

《中国药典》和《卫生部药品标准》收录的治疗高血压的中成药以中药复方制剂为主，剂型以片剂、硬胶囊剂为主。中成药获得最佳疗效应在病证结合、辨病辨证论治指导下规范使用，中药复方制剂较单味中药制剂更能体现辨证论治，后者则常在现代药理学基础上辨病应用。8张未明确治法的处方中单味中药制剂占4张，增加了不合理用药的风险；中西药复方制剂因安全性和重复用药[12]问题存在争议，其必要性和安全性有待进一步验证。片剂、硬胶囊剂属于第2代剂型，携带方便、应用广泛，胶囊剂稳定性和生物利用度高[13]，高血压病人普遍存在“三不”现象(不规律服药、不难受不吃药、不爱用药)[14]，是高血压等慢性病管理的难点[15]。新剂型克服了传统中药汤剂煎煮、携带、口感及单次饮用剂量的缺点，有利于提高用药依从性，进而提高血压达标率，延缓病情及并发症进展[16]。

中药频次、用药模式分析显示，高血压中成药中黄芩、冰片、夏枯草、丹参、山楂、葛根、钩藤使用频次最多，黄芩、冰片、郁金、朱砂中成对或三味药物组合最多，关联置信度最高，可以认为黄芩、冰片是高血压中成药的关键药物。黄芩苦、寒，清热燥湿、泻火解毒，在天麻钩藤饮、龙胆泻肝汤等治疗高血压的经典方剂中均有使用，具有降低血压[17-18]、改善高血压并发肾损害[19]等药理作用。冰片属芳香开窍药，但因其“善走窍，无往不达”(《本草经疏》)且能促进其他药物透过血脑屏障[20]，高血压症见头痛、头晕，并发厥证、闭证时，常作为佐使药应用，如安宫降压丸、牛黄降压丸等，《本草衍义》评价其“独行则势弱，佐使则有功”，可能与其提高其他药物生物利用度、保护心脑等器官组织的作用有关[21]。动脉弹性减退是高血压的重要病理改变，一氧化氮(NO)是一种血管舒张因子，冰片中NO2-含量低但具有强烈的NO生物活性，在高血压等多种心脑血管疾病血管内皮细胞损伤及一氧化氮合酶功能缺陷时具有良好的作用[22]。由于NO在水中几乎不溶且具有挥发性，故不宜水煎，常入丸散服用。

复杂系统的熵方法既可定量挖掘药物之间相关性，也可发现隐藏于方剂配伍之中，可能未引起重视的核心组合[23]，而非高频药物的简单组合。本研究基于熵聚类分析得到5对内在核心组合，进而组合形成5首潜在新方。新方1镇肝熄风、清热化痰，适合肝火亢盛兼痰热重证；新方2平肝潜阳，适合肝火亢盛证，见头痛、眩晕、心烦；新方3主治肾阴不足、阴虚阳亢证；新方4主治阴虚阳亢兼痰湿壅盛证，用于高血压合并高脂血症的治疗；新方5主治阴阳两虚证。潜在新方的证型分布与表2主治证型分布基本一致，以肝火亢盛、阴虚阳亢、阴阳两虚和气滞血瘀证型为主。然而，中成药处方开发应符合证型分布及变化趋势。

随着社会发展及人们生活水平提高，肥胖、久坐少动、饮食不节、嗜烟酒人群增加，脾胃虚弱、痰饮内生，肝风、肝阳夹痰浊之邪上扰，导致血压升高、头痛、眩晕。一项研究显示，近10年我国高血压病人中痰湿壅盛证比例增多，肝火亢盛证和阴阳两虚证有所减少[24]。另一项纳入1 069例病人的高血压病证型调查显示，痰湿壅盛证占41.7%，阴虚阳亢证占22.2%，肝火亢盛证占18.4%，阴阳两虚证占17.7%[25]。目前，痰湿壅盛证在高血压病人中占比较大，但治疗痰湿壅盛证的处方仅2张，其中化浊轻身颗粒主治肝肾阴虚、痰湿壅盛证，山楂精降脂片(主要成分为山楂提取物)主治高脂血症，不能充分满足临床需求，研发治疗痰湿壅盛证及常见证型合并痰湿壅盛证的高血压中成药可提高高血压人群的血压控制率和中医药参与率，产生一定的社会效益和经济效益。

降压中成药的主治症状分布与既往高血压医案分析[26]基本一致，除头晕、头痛等高血压病常见症状，还有失眠、心烦、心悸、左前胸痛等内科疾病常见症状，耳鸣、眼花、膝软无力、膝酸、腰酸、咽干等肝阳偏亢及阴虚阳亢症状。失眠是高血压发生、发展的重要因素[27]，与难治性高血压密切相关[28]，心烦、焦虑、担忧、紧张、愤怒、恐慌等长期精神紧张是高血压的重要危险因素[29]，心悸、左前胸痛为高血压伴发疾病或并发症。兼治的现代医学病种主要包括心血管科疾病(冠心病、高脂血症、动脉粥样硬化)和头痛相关疾病(紧张性头痛、血管性头痛)。通过对降压中成药的主治症状和兼治疾病分析可见，中医药可多成分、多靶点、多途径发挥作用，在明确适应证基础上，针对核心病机，整体调节、异病同治，治疗高血压病同时干预其他心血管疾病危险因素及伴随疾病，延缓病情进展和并发症发生，贯彻“治未病”“既病防变”的中医理念，守正创新，是中医药干预高血压等慢性疾病的优势之一。但需标明适应证、适应证型、症状等必要信息，为临床应用提供指导。