高频重复经颅磁刺激对轻度认知障碍患者认知功能及白质微结构的影响

冉 丽 郭志伟 周 亮 李钟梅 母其文,

1.川北医学院第二临床医学院 南充市中心医院影像科，四川南充 637000；2.西南医科大学临床医学院，四川泸州 646000

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于大脑正常老化与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）之间的过度状态[1]，我国60 岁以上人群MCI 患病率约15.5%[2]，这些患者向痴呆发展的年转化率为10%～15%[3]。关注AD 临床前期、实现早诊断早治疗延缓进展是目前的研究重点和可能的治疗关键[4]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）近年来在康复治疗领域得到了广泛研究。它通过诱发感应电流改变神经细胞的兴奋性调节神经活动[5]。较多临床实验发现，rTMS 治疗可以改善MCI 患者记忆、语言、执行等认知功能[6-7]，但rTMS 对神经结构的影响尚不明确。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）通过测量水分子的弥散各向异性参数来定量显示白质纤维束[8]。因此，本研究采用高频rTMS 治疗MCI 患者并结合DTI 探究其对白质微结构的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019 年1 月至7 月在四川省南充市社区筛查的MCI 人群40 例。入组标准参照Petersen[9]及2018 年中国痴呆与认知障碍诊治指南[10]：①具有认知下降的主诉或者被知情者证实；②量表评分证明具有一个或多个认知领域功能损害；③日常生活能力未受严重影响；④尚未达到痴呆的诊断标准。排除标准：①具有影响MRI 检查和rTMS 治疗的禁忌证；②严重视听障碍，无法完成量表评估；③患有其他可能导致认知功能下降的病变，如脑卒中、癫痫、帕金森病。采用双盲平行对照实验设计，按随机数字分组法将受采用双盲平行对照实验设计，按随机数字分组法将受试者分为真、伪刺激组各20 例。其中真刺激组男9 例，女11 例，年龄（65.42±2.85）岁；伪刺激组男6 例，女14 例，年龄（62.54±4.38）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。实验最终排除未完成治疗和图像不达标者，纳入真刺激组17 例，伪刺激组12 例。该实验遵守赫尔辛基宣言，由四川省南充市中心医院医学伦理委员会批准同意。

1.2 rTMS 治疗

采用丹麦Tonica 公司生产的MagPro R30 磁刺激仪测量静息运动阈值（resting motor threshold，RMT），RMT 为患者放松时引起对侧肢体拇短展肌收缩的最小刺激强度。嘱患者平卧于治疗床，治疗靶点位于右侧DLPFC，线圈与头皮呈切线位，治疗参数如下：频率10 Hz，强度90%RMT，每天30 个刺激串，每个刺激串50 个脉冲，共1500 个脉冲，每个刺激串间隔25 s，总共治疗10 d。伪刺激组采用伪刺激线圈无法进行有效刺激，其他治疗参数完全一致。

1.3 量表评分

所有患者在治疗前后由专业医师行量表评估，患者及评估者都不告知分组情况。简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）：用于认知功能筛查使用最为广泛的量表之一，对AD 筛查具有较好的价值，总分30 分，文盲、小学、初中的界值分别为19、22、24 分[11]。蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）：是目前针对MCI 快速筛查最常用的量表，敏感度优于MMSE，总分30 分，文盲、小学、初中界值分别为13、19、24 分[11]。两种量表涵盖对执行、回忆、语言、定向力、计算、视空间、命名、注意等认知域的测评，评分越高提示总体认知能力越好。有研究证明两种量表联合使用可以达到互补作用[12]。

1.4 DTI 扫描

治疗前后采用美国GE 公司1.5T 磁共振采集DTI 等序列。b=1000 s/mm2，敏感梯度=30。将DTI 原始图像经过dcm2nii 软件转换成3D NIFTI hdr/img 格式，采用SPM8 工具包对转换格式后的DTI 图像预处理，以B0 图像为参照，进行头动涡流矫正。然后采用Diffusion Toolkit 重建得到弥散各向异性分数（fractionalanisotropy，FA）参数图，基于插值流线算法和全脑纤维束追踪技术对所有患者DTI 图像进行追踪，停止条件为：FA＜0.20 或追踪角度＜40°。最后行空间标准化及平滑滤波处理。比较两组内及组间的FA值，记录具有显著性差异脑区的信息并选择为感兴趣区（region of interest，ROI），用REST软件提取真刺激组ROI 内的FA 值，并分析与认知评分的相关性。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所得数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，采用t 检验。计数资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。采用Spearman相关进行相关性分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后认知功能评分比较

治疗前，两组MoCA 及MMSE 评分比较，差异无统计学意义（P >0.05）。治疗后，真刺激组MoCA 及MMSE 评分高于治疗前，伪刺激组MoCA 评分高于治疗前，差异有统计学意义（P ＜0.05）。治疗后，两组各评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

表1 两组rTMS 治疗前后量表评分比较（分，）

表1 两组rTMS 治疗前后量表评分比较（分，）

注：rTMS：重复经颅磁刺激；MoCA：蒙特利尔认知评估量表；MMSE：简易精神状态检查量表

2.2 两组治疗前后FA 值的改变

治疗后真刺激组双侧额上中回、右侧楔前叶的FA 值高于治疗前，且双侧额上回、楔前叶、右侧额中回、右侧顶枕叶FA 值高于伪刺激组，左侧海马、丘脑、舌回、颞中回的FA 值低于伪刺激组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；伪刺激组无FA 值显著改变的脑区（P ＞0.05）。见图1～2（封四）。

2.3 两组治疗后认知评分与FA 值相关性分析

真刺激组治疗后MMSE 评分与左侧枕叶、海马FA值呈负相关（r=-0.590，P=0.013；r=-0.518，P=0.034）。见图3～4。

图3 真刺激组治疗后MMSE 分值与左侧枕叶FA 值的相关性分析

图4 真刺激组治疗后MMSE 分值与左侧海马FA 值的相关性分析

3 讨论

本研究基于高频rTMS 产生兴奋性效应的原理使用10 Hz rTMS 刺激MCI 患者右背外侧前额叶，发现真刺激组MoCA 及MMSE 评分，伪刺激组MoCA 评分均有显著提升，提示高频rTMS 刺激右侧前额叶可以改善MCI 患者的认知功能。前额叶是认知控制网络的核心区域，参与多种认知加工过程[13]。目前大部分MCI 的rTMS 治疗均将刺激位点定于左侧，然而鲜有研究报道rTMS 作用于右侧是否具有疗效。Habib 等[14]认为双侧前额叶对记忆的最终形成均至关重要，只是左侧侧重于记忆编码，而右侧侧重于记忆提取。王思思等[15]发现右背外侧前额叶在视空间工作记忆加工中比左侧更具优势。相关研究[16-17]运用rTMS 治疗MCI 患者的双侧前额叶，发现治疗组认知评分明显高于对照组。因此，右侧前额叶对于认知调控或许也具有重要作用，本研究也与此相符。

伪刺激组虽然采用了伪刺激线圈，但治疗后的MoCA 评分有所增加，且真伪刺激组间治疗后评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。安慰剂效应或许是解释这一结果的原因之一。Strafella 等[18]研究显示伪刺激会诱导大脑纹状体释放多巴胺产生安慰剂效应，并且被试者症状越严重时对症状缓解期待越大，引发安慰剂效应也将更容易。Jiang 等[19]在一项关于原发性失眠的rTMS 治疗荟萃分析中，发现73.5%的治疗效应来源于安慰剂效应。在一项rTMS 治疗抑郁症荟萃分析中，61 个随机对照实验的结果同样发现了显著安慰剂效应[20]。由此可见，rTMS 可能产生安慰剂效应引起脑区功能活动的改变。但关于安慰剂效应的作用及具体机制仍需要进一步探究，为rTMS 的治疗提供更加合理准确的方案。

DTI 是一种新型神经成像技术，通过反应白质纤维束的走行间接提示髓鞘的完整性。FA 值为描述各向异性最敏感的参数，数值越大意味着轴突越连贯，越低反映白质完整性的丧失[21]。研究发现AD 和MCI 患者由于β 淀粉样蛋白和tau 蛋白的沉积导致神经元的丢失，从而引起特定的脑萎缩和白质损害。诸多研究证实了MCI 患者存在白质的损害及FA 值下降。Chandra 等[22]发现在MCI 向AD 进展中，脑白质高信号增加，意味着脱髓鞘和轴突的丢失，且颞叶、枕叶和额叶白质均有FA 显著降低。Kumar 等[23]实验结果显示，MCI 患者具有胼胝体、额叶、穹隆的FA 值降低，并且与记忆功能及抽象思维等认知评分关联，由此猜测上述脑区纤维束损害可能是MCI 患者出现认知受损的神经机制。本研究真刺激组治疗后双侧额上中回及右侧楔前叶脑区具有FA 值的显著增加，且真刺激组治疗后双侧额上回、楔前叶、右侧额中回、右侧顶枕叶FA 值明显高于伪刺激组。额叶、顶叶是构成执行网络的关键脑区，而枕叶皮质是重要的视觉中枢，上述区域FA 值的增加提示rTMS 治疗改善了白质微结构的完整性，进而对认知功能产生积极影响。

此外，本研究发现真刺激组治疗后左侧丘脑、海马、颞中回、舌回区域的FA 值显著低于伪刺激组，且左侧枕叶、海马FA 值与MMSE 分值呈负相关。似乎真刺激组治疗后反而使左侧部分脑区FA 值下降，左右大脑FA 值的改变方向部分相反。以往脑卒中的研究中，一侧大脑功能受损，健侧兴奋性相对增高，rTMS治疗通过恢复双侧大脑半球的动态平衡有助于功能重建。Liu 等[24]研究提示MCI 患者海马旁回、钩束、穹隆前弓仅右侧具有FA 值降低或者右侧相对于左侧下降幅度更大。一项MCI 与非MCI 患者额叶皮质微结构对比研究中[24]，MCI 组右侧前扣带和旁扣带回FA值均低于非MCI 组，然而左侧前扣带和旁扣带脑回两组间FA 值却无差异。以上研究提示，MCI 患者双侧大脑FA 值变化可能具有不对称性。rTMS 可影响与刺激部位具有解剖、功能连接的脑区，可能经胼胝体通路影响对侧脑区，该平衡调节机制有助于对抗对侧脑区的FA 值相对增加，本研究rTMS 组左侧部分区域的FA 值降低及与量表评分的负相关关系可能也是平衡调节结果。

本实验存在一些不足：①由于部分被试未能完成实验，导致纳入样本量不足，可能会对结果产生一定影响；②治疗周期较短，未能研究治疗的长期效应。

综上所述，高频rTMS 治疗可能调节MCI 患者部分受损脑区的白质微观结构完整性，并导致相应的认知功能改善。