粪菌移植治疗功能性便秘的文献计量学分析▲

游 婷 李亚玲 李 俊

(西南医科大学附属医院1 肛肠痔瘘科，2 药学部，四川省泸州市 646000，电子邮箱：ayouting@163.com)

功能性便秘是以排便次数减少、粪便干结坚硬、大便排出费力甚至需要辅助排便为主要表现的一种疾病，可伴有腹痛、恶心、呕吐、腹胀、食欲减退，严重者甚至伴有抑郁、烦躁等精神类症状。流行病学资料显示，我国成人功能性便秘的患病率为4.0%～10.0%[1]，且随年龄增长呈递增趋势，女性的患病率普遍高于男性；而在欧洲，一般人群的平均患病率在3%～27%不等[2]。目前，针对功能性便秘的治疗主要为药物治疗、生物反馈疗法、中医外治法、外科手术等传统治疗方式[3]。近年来，随着对肠道菌群研究的不断深入，临床上开始尝试运用粪菌移植技术来治疗功能性便秘[4]。粪菌移植是将健康人群粪便中的菌群移植到患者的肠道内，重建肠道微生态以治疗功能性便秘的一种方式。Rossen等[5]研究发现，采用粪菌移植治疗慢性便秘患者的有效率为100%，但其研究的病例数量仅3例；田宏亮等[6]研究表明，粪菌移植治疗慢传输型便秘的疗效显著优于常规治疗，并且在随访的8周内，无任何不良反应发生。因此，粪菌移植有可能会成为今后治疗功能性便秘的首选方法，但由于各项研究中粪菌移植的移植途径、频次、剂量等存在差别，且目前各研究纳入的样本量较小，研究结果存在一定的差异。本研究旨在分析粪菌移植治疗功能性便秘的疗效，并比较不同移植途径、频次、剂量以及是否联合其他药物(聚乙二醇、乳果糖口服液、水溶性膳食纤维、益生菌等)在治疗功能性便秘中的安全性及有效性，以便为后续研究提供参考。

1 资料和方法

1.1 数据库检索策略 计算机检索Cochrane Library、PubMed、EBSCO、Web of Science、SinoMed、知网、万方和维普等电子数据库的所有中文及英文文献，检索时间限定为建库至2020年5月；此外，还追溯纳入文献中的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式，中、英文检索主题词为粪菌移植、粪便移植、微生态移植、菌群移植、功能性便秘、慢性便秘、慢性功能性便秘、便秘、“Fecal bacteria transplantation”“Fecal Microbiota Transplantation”“Microbiota Transplantation，Fecal”“Fecal Transplants”“Fecal Material Transplantation”“FMT”“Infusion，Donor Feces”“Functional Constipation”“Chronic Constipation”“Constipation”“Dyschezia”“Chronic Inertia”。纳入标准：(1)研究类型：采用粪菌移植治疗功能性便秘的临床研究。(2)研究对象：各种原因所致的功能性便秘患者，种族、国籍、性别不限。(3)干预措施：治疗方式为粪菌移植，包括单纯使用粪菌移植及粪菌移植联合其他药物(乳果糖口服液、聚乙二醇、益生菌制剂等)治疗。(4)结局指标：①有效性，指便秘治愈或缓解的人数；②安全性，指随访期间发生不良反应的人数；③发表时间为建库至2020年5月。排除标准：(1)非临床研究；(2)非中、英文文献；(3)研究对象为动物、早产儿、婴幼儿等；(4)无相关结局指标；(5)数据重复；(6)未正式发表的文章。

1.2 文献筛选与资料提取 由两名研究人员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如果结果出现分歧，则请第三名研究人员协助对结果进行判断，如有资料不完整的情况，尽量与作者联系并予以补充。在筛选文章时首先将收集到的文献借助EndNote X8软件剔除重复文献，然后阅读标题与摘要，初步排除明显不相关文献，再进一步阅读文章，最终确定是否纳入研究。文献提取内容主要包括：(1)研究的基本信息，文章第一作者、发表时间、研究类型、发表杂志名称、杂志类型等；(2)研究对象的基线特征，如研究的样本量、患者的年龄、性别、粪菌状态、随访时间等；(3)粪菌移植的治疗频次、剂量、移植途径、联合用药等；(4)临床有效率(缓解率+治愈率)。其中，临床治愈率为经治疗后每周自主排便次数>3次的患者所占比例；临床缓解率为临床症状未达到治愈水平，但较治疗前明显改善的患者比例；(5)不良反应，包括腹痛、腹胀、腹泻、呼吸困难、恶心、呕吐、排气增多、咽喉疼痛、言语障碍、肠鸣音亢进、鼻咽炎等。

1.3 统计学分析 采用EndNote X8软件对文章进行导入、查重和分类，使用Excel 2007软件建立数据库，制定分析单元和类别，分别提取纳入文章的发表年份、期刊名称、研究类型、研究内容等方面的信息，并进行计量学分析。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 初检共检出相关文献271篇，通过阅读文章标题、摘要、关键词排除明显不相关文献186篇，采用EndNote X8软件剔除重复文献47篇，然后详细阅读全文，排除无结局指标9篇、数据不完整4篇、数据重复1篇、非临床研究10篇，最终纳入文献14篇[6-19]。14篇文献中包含5篇英文文献和9篇中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本情况 纳入的14篇文献[6-19]中，研究类型以队列研究为主，占71.4%(10/14)，另4篇文献为对照研究；14篇文献共被11个期刊收录，其中以《中国实用外科杂志》《中华消化杂志》《中华胃肠外科杂志》收录最多，各为2篇，见表1。14篇文献共纳入患者832例，年龄18～85岁，其中男性346例，女性486例；供体来源均为健康成年人，其中有5项研究[14-15,17-19]的供体来源为非亲属健康成年人，约占35.7%；粪菌状态均要求冷冻保存；随访时间为4～52周，其中以12周最为常见。见表2。

表1 纳入文献的基本情况

表2 纳入文献的基本内容

2.3 粪菌移植治疗功能性便秘的疗效 10篇队列研究[6,11-19]中的临床结局指标为临床有效率，临床有效率为71.1%(362/509)。4项对照研究[7-10]中，干预组的干预方案各不相同，其中有2项研究将粪菌移植联合乳果糖作为干预方案，对照组的临床有效率58.6%(92/157)，干预组的临床有效率为89.8%(149/166)。见表3。

表3 粪菌移植治疗功能性便秘的疗效

2.4 粪菌移植不同移植途径、频次、剂量及联合其他药物治疗功能性便秘的临床结局 由于李宁等[18]的研究中涉及多种治疗途径、频次、剂量，文献中也未分别对每种途径、频次、剂量的结局作相关分析，因此在本研究的安全性分析中排除该文献，故最终共纳入13篇文献进行临床结局分析。13篇文献中各研究使用的治疗频次不一，总治疗频次分为3次、6次；有2篇文献[6,17]未对治疗剂量做相关论述，单次剂量以100 mL(或100 g)较常用；粪菌移植移植途径各不相同，主要以鼻肠管为主。在队列研究中，有3项研究[11，14,19]使用粪菌移植联合其他药物治疗，以联合可溶性膳食纤维较多，其余7项[6，12-13,15-18]均单纯使用粪菌移植。就疗效而言，本研究的3种移植途径中，口服粪菌胶囊的有效率最高，为93.3%；治疗频次为6次的有效率最高，为83.0%；治疗剂量为1枚时的有效率最高，为93.3%；联合乳果糖治疗的有效率最高，为91.5%。各移植途径、频次、剂量及联合用药的临床有效率见表4。

表4 不同移植途径、频次、剂量以及联合用药的临床结局

2.5 粪菌移植治疗功能性便秘的安全性 本研究纳入的所有文献均未报道严重不良反应事件。移植途径为鼻肠管、胃镜、胶囊的样本量分别为217、167、15例，其中，经鼻肠管给药最常见的不良反应为排气增多，占23.5%；胃镜给药共发生不良反应12例，分别为排气增多、腹泻、腹胀、恶心，发生率均为1.8%；口服类菌胶囊给药最常见的不良反应为排气增多、肠鸣音亢进。见表5。

表5 不同移植途径的不良反应发生率

3 讨 论

研究表明，功能性便秘的发病与肛门内括约肌功能障碍、盆底肌协调障碍、肠道神经系统病变、肠道内部菌群失调有关[20]。便秘患者粪便中的大肠埃希菌、需氧菌、真菌等潜在致病菌数量明显多于健康人群，且部分有益菌如双歧杆菌、类杆菌、厌氧菌等的数量明显减少[21]。虽然目前功能性便秘与肠道菌群之间的关系尚未完全明确，但便秘患者的粪便在肠道内停留的时间过长，会使肠道菌群中的代谢物和细菌的细胞成分以及细菌与宿主免疫系统之间相互作用，从而影响肠道功能[22]。粪菌移植是将健康人的粪便经过特殊处理后移植到便秘患者的肠道内，重建患者肠道微生物菌群，从而调节肠道黏膜免疫和肠道肠屏障功能[23-24]，被认为是治疗功能性便秘的新方法。

目前粪菌移植的最佳移植途径、治疗剂量及频次尚无统一标准，不同移植途径、剂量及频次都各有优缺点。本研究中涉及的移植途径有鼻肠管、胃镜及粪菌胶囊，鼻肠管移植途径具有全肠给药的优点，但也存在误吸、穿孔、感染、出血等风险，而鼻肠管移植途径存在咽喉疼痛、呼吸困难、鼻咽炎、恶心、呕吐等不良反应。口服粪菌胶囊是患者最容易接受的方式，相比于其他移植途径，粪菌胶囊引起的不适感较小。Ianiro等[25]的Meta分析结果显示，粪菌移植治疗功能性便秘的总体有效率会因移植途径的不同而发生变化，其中以十二指肠镜移植途径的疗效最差；而口服粪菌胶囊的有效率最高，达92%。这与本研究结果相似，且口服粪菌胶囊的侵入性较小，因此认为其可能是粪菌移植最合适的移植途径。Fadda等[26]的研究表明，口服粪菌胶囊可以提高粪菌移植的治疗有效率和患者的接受度，冻干胶囊保证了粪菌的稳定性,同时，粪菌胶囊的操作性强，这降低了治疗风险，简化了监管形式。但是，对于移植方式的选择，需要临床医生根据患者的具体情况并结合各移植途径的特点来进行全面评估。孙岳婷[27]的Meta分析表明，粪菌移植对慢性便秘患者临床症状的短期疗效优于长期疗效，单用粪菌移植与联合益生菌或/和膳食纤维的疗效无明显差异。本研究结果显示，粪菌移植联合使用可溶性膳食纤维时的临床有效率为62.0%，粪菌移植联合使用可溶性膳食纤维和益生菌时的临床有效率为69.6%，均低于单纯使用粪菌移植的有效率(82.1%)，出现上述结果的原因可能是联合疗法虽然能提高肠道内有益菌所占的比例，修复肠道功能，但影响肠道主要运转功能的菌群丰度和种类没有发生明显变化。本研究结果还显示，治疗频次为6次、治疗剂量为1.6 g(粪菌胶囊)、联合使用乳果糖时，粪菌移植治疗功能性便秘的临床有效率相对较高。但目前尚未出现以上综合治疗方案的相关研究报道，因此，上述结论有待进一步研究验证。

本研究纳入的文献中均未出现严重不良反应事件，主要不良反应有排气增多、腹痛、腹胀、腹泻、肠鸣音亢进等，以排气增多最为常见，但症状均为轻微的、自限性的，因此，就目前现有的证据而言，粪菌移植治疗功能性便秘的安全性较高。但近几年采用粪菌移植治疗其他疾病时出现了严重不良事件。如Azimirad等[28]研究发现，粪菌移植有传播感染的风险，有2名免疫缺陷患者在接受粪菌移植治疗后出现了肠毒素产气荚膜梭菌感染，这促使美国食品药品监督管理局发布了关于粪菌移植的重要安全警告，同时向医疗保健供应商和患者通报了粪菌移植潜在的严重风险[29]，因此，需要对粪菌供体进行严格筛选，以规避这种风险。Baxter等[30]也报告了由粪菌移植导致了致命的吸入性肺炎：一位80岁高龄的患者在全麻下经肠镜活检道进行粪菌移植，于术后48 d死于肺炎；因此Baxter等人建议，通过上消化道的粪菌移植应在患者清醒的状态下进行，而在全身麻醉的状态下则应该考虑结肠镜下的粪菌移植，以此来提高粪菌移植治疗相关疾病的安全性。

综上所述，单纯粪菌移植或粪菌移植联合其他药物(聚乙二醇、乳果糖口服液、水溶性膳食纤维、益生菌等)治疗功能性便秘的疗效确切，且安全性较高，但是其最佳给药途径、频次及剂量仍需进一步研究。本研究存在一定局限性：(1)样本量小，其中使用粪菌胶囊治疗功能性便秘的相关文献仅1篇，可能会对结果产生影响。(2)纳入文献的研究对象均来自中国，具有一定的地域限制，且部分文献质量不高，存在选择偏移。因此，后期仍需要更多可靠的大样本、多中心、高质量、多地域的研究来进一步证实粪菌移植治疗功能性便秘的有效性和安全性。