基于血清D-二聚体、总胆红素评估颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉的脑保护作用分析

黄俊红，叶党华，凌国锋，桂志勇

(河南省漯河市中心医院，河南 漯河 462000)

颅内动脉瘤发病多与管壁先天性缺陷及粥样硬化病变等相关，常呈进行性发展，致死率较高[1]。外科手术为颅内动脉瘤的主要治疗手段，颅内动脉瘤夹闭术为常用手术方式，可显著降低病死率，但术后脑血管痉挛、脑缺血等并发症发生率仍时有发生，影响患者术后神经功能恢复[2]。近年来，临床研究发现，依达拉奉联合常规治疗能有效改善术后脑血管痉挛情况，促进患者神经功能缺损减轻[3]。目前，临床评估神经功能主要依靠神经功能评分工具，虽然具有简单易行等优点，但也缺乏一定客观性，故寻找客观、可靠的神经功能改善评估指标有其必要性[4]。本研究探讨血清学指标D-二聚体(D-dimer, D-D)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)在颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉对神经保护作用的诊断价值，为颅内动脉瘤诊疗提供新思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年1月至2020年12月我院行术后依达拉奉治疗的颅内动脉瘤夹闭术患者92例(观察组)，纳入标准：经术前影像学检查及手术确诊为颅内动脉瘤；发病后72 h内行颅内动脉瘤夹闭术；年龄≤70岁；临床资料完整。排除标准：术前使用依达拉奉等自由基清除剂治疗；合并血液系统疾病及心力衰竭、呼吸衰竭等重要脏器功能不全。观察组男44例，女48例，年龄39～69岁[(53.45±7.02)岁]；前交通动脉瘤28例，后交通动脉瘤26例，脉络膜前动脉瘤14例，大脑中动脉及其分叉处各12例；Hunt-Hess分级Ⅰ～Ⅳ级分别有27、31、22、12例。同期未经依达拉奉治疗者31例(对照组)，男14例，女17例，年龄39～68岁[(52.78±6.91)岁]；前交通动脉瘤11例，后交通动脉瘤9例，脉络膜前动脉瘤5例，大脑中动脉瘤及其分叉处分别有4例、2例；Hunt-Hess分级Ⅰ～Ⅳ级分别有10、12、7、2例。两组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究均获得患者及其家属的知情同意，并经医院医学伦理委员会审批。

1.2 方法对照组术后给予血液循环改善、脑神经保护等常规用药方案：4 mg尼莫地平(H20090578，Bayer Healthcare Co)+500 ml 0.9%生理盐水，静脉滴注，1次/天，治疗1～2周后改为尼莫地平片(H20003010， Bayer Healthcare Co)口服，60 mg/次，1次/天，持续服用至术后4周；30 mg盐酸法舒地尔(H20183016，30 mg，山东方明药业集团股份有限公司)+100 ml 0.9%生理盐水，静脉滴注，2～3次/天，连续治疗2周。观察组在对照组常规用药方案上给予以依达拉奉治疗：30 mg依达拉奉(H20080056，国药集团国瑞药业有限公司)+100 ml 0.9%生理盐水，静脉滴注，2次/天，连续治疗4周。

1.3 观察指标于治疗前(术后1 d)及治疗2、4周时，采集空腹外肘静脉血，检测血清D-D、TBIL水平，并评估神经缺损情况；采用全自动血凝仪(日本希思美康公司)检测血清D-D；使用全自动生化分析仪(西门子股份公司)检测血清TBIL；以国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[5]评估神经功能，量表包含意识、凝视、面瘫等15个评估项目，总分0～42分，治疗4周时，观察组NIHSS评分<5分纳入神经保护良好组，NIHSS评分≥5分纳入神经保护不佳组[6]。

1.4 统计学方法应用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理。计数资料以n(%)表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，多时间点比较采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q检验；采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评估血清D-D、TBIL及其联合检测对颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉治疗神经保护不佳的诊断价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组血清D-D、TBIL及NIHSS评分比较观察组与对照组血清D-D、TBIL及NIHSS评分比较均为治疗前>治疗2周>治疗4周(P<0.05)；且治疗2周、4周时，观察组上述指标显著低于对照组(P<0.05。见表1。

2.2 颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉不同疗效者临床资料比较观察组治疗4周时，NIHSS评分<5分者67例(神经保护良好组)，NIHSS评分≥5分者25例(神经保护不佳组)。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后神经保护良好组血清D-D、TBIL均低于神经保护不佳组(P<0.05)。见表2。

表1 两组血清D-D、TBIL及NIHSS评分比较 (分)

2.3 血清D-D、TBIL及其联合检测对颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉治疗神经保护不佳的诊断价值血清D-D、TBIL水平对颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉治疗神经保护不佳均具有较高诊断价值(P<0.05)，且D-D+TBIL联合检测的诊断价值最高。见表3、图1。

表2 不同疗效者临床资料比较

表3 血清D-D、TBIL及其联合检测对颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉治疗神经保护不佳的诊断价值

图1 血清D-D、TBIL及其联合检测诊断颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉治疗神经保护不佳的ROC曲线

3 讨论

依达拉奉是一种能通过血脑屏障的强效自由基清除剂，可减轻缺血缺氧等病理状态下氧自由基对脑组织的过氧化损伤，抑制迟发性神经细胞死亡，还可减少血管内皮细胞损伤，改善脑水肿[7]。临床研究发现，依达拉奉应用于颅内动脉瘤夹闭术后，不仅能抑制脑血管痉挛、脑水肿发生，还能提高脑组织对缺血缺氧耐受的阈值，减少症状性脑血管痉挛，发挥神经保护功能[8]。但应用依达拉奉治疗，部分患者神经功能缺损情况仍得不到明显改善，故评估依达拉奉治疗的神经保护作用，有其必要性[9]。D-D为纤溶过程中的特异性标志物，在血栓形成及溶解、继发性纤溶活性增强时，显著升高，缺氧可增加凝血与纤溶机能紊乱，使D-D水平升高[10]。TBIL由衰老红细胞破裂生成，近年被发现在动脉粥样硬化、心脑血管疾病发生发展中发挥重要作用，脑缺血患者血清TBIL水平升高[11]。故血清D-D、TBIL水平变化情况与颅内动脉瘤夹闭术后脑组织缺氧状况密切相关。本研究就血清D-D、TBIL及其联合检测诊断颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉治疗神经保护作用的价值展开分析，以评估上述2种客观指标临床应用可行性，取得一定成果。

本研究结果显示，颅内动脉瘤夹闭术患者术后NIHSS评分均呈降低趋势，但联合依达拉奉治疗的观察组NIHSS评分则低于对照组，提示依达拉奉能发挥其自由基清除作用，一定程度上可以减轻术后氧化应激等反应的脑组织的刺激，对改善患者神经功能有积极作用，与焦琳娜等[12]研究结果一致。Piotin等[13]也指出，颅内动脉瘤夹闭术中人为控制性低血压、术后载瘤动脉扭曲等操作，易引起脑组织灌注不足、供血减少，故积极改善机体凝血系统紊乱、纠正脑缺血缺氧，对患者预后非常重要。本研究也发现，颅内动脉瘤夹闭术患者术后血清D-D、TBIL水平也呈下降趋势，而观察组低于对照组。考虑该结果原因为：①D-D在机体纤溶及凝血系统紊乱时大量生成，而依达拉奉能减轻脑缺血缺氧损伤，降低氧化应激反应，纤溶及凝血紊乱减轻，使D-D水平降低[14]；②TBIL在机体应激反应升高时急剧增加，依达拉奉通过其自由基清除作用，降低氧化应激反应，使TBIL水平降低[15]。这也提示，依达拉奉在纠正凝血系统紊乱、减轻应激反应方面发挥重要作用。

本研究还发现，神经保护良好组血清D-D、TBIL均低于神经保护不佳组。考虑该结果与血清D-D水平较高者，凝血系统紊乱更为严重，机体缺血性病理状态可能更严重，脑组织缺血缺氧损伤更大，神经功能缺损水平越高[16]；血清TBIL水平越高者，机体应激水平越高，依达拉奉可能未发挥其良好的自由基清除作用，神经功能功能较差[17]。且本研究发现，血清D-D、TBIL水平可辅助诊断颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉治疗神经保护不佳，提示术后积极监测血清D-D、TBIL变化对预测临床疗效有利，可协助临床调整治疗方案，改善患者预后。不仅如此，二者诊断颅内动脉瘤夹闭术后依达拉奉治疗神经保护不佳的cut-off值分别为0.735 mg/L、12.225 μmol/L。对于监测值高于上述范围者，应警惕依达拉奉的神经保护作用不佳现象，及时采取对策，以降低致残风险，改善预后。且本研究结果显示，两项指标联合诊断价值最高，提示在颅内动脉瘤夹闭术后，综合评估凝血纤溶系统紊乱及应激反应增强情况，对评估依达拉奉的神经保护效果更准确。但本研究纳入样本量较小，血清D-D、TBIL水平还与检验方法、试剂、仪器等有关，故上述截断值仅提供参考。另外，患者心理状态、对治护操作的依从性等因素也能影响颅内动脉瘤夹闭术后神经功能恢复情况，本研究未能对相关因素作分层分析，结果仅供临床参考，为保证本结论的准确性，还需后续大样本量单中心前瞻性研究的进一步论证。

综上所述，依达拉奉具有神经保护作用，对颅内动脉瘤夹闭术后神经功能恢复有利，血清D-D、TBIL水平能协助临床判断疗效，对指导颅内动脉瘤诊疗有积极意义。