缺血性脑小血管病患者血清β淀粉样蛋白1-42、脑源性神经营养因子、胰岛素样生长因子-1水平与血管性认知功能障碍的相关性分析

游婷婷

(四川省人民医院广汉医院神经内科，四川 广汉 618300)

脑小血管病是中老年人的常见病，约占缺血性脑卒中的25%[1]。缺血性脑小血管病主要包括腔隙性梗死、脑白质高信号等，此类患者虽然在运动及感觉神经功能的损失较小，但会导致患者认知功能逐渐下降，长期发展出现血管性认知功能障碍(VCI)，不仅增加治疗难度，也会影响患者生活质量[2,3]。因此临床早期诊断VCI对于缺血性脑小血管病患者具有重要意义，能够给予预防措施和早期治疗。脑血管功能失常会导致神经元功能障碍，β淀粉样蛋白(Aβ)清除能力下降，出现认知损害[4]。β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)在神经系统退行性病变中有重要作用，其具有较强的细胞毒作用，可损伤神经元，诱发缺血缺氧性损伤及炎性反应[5]。脑源性神经营养因子(BDNF)是中枢神经系统中重要的神经营养因子，能够通过连接的酪氨酸激酶受体在神经细胞中的生长及分化发挥相应作用，维持神经元活性，调节神经传导和损伤后修复[6]。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)可在脑组织受损时作用于神经，促使其产生加速脑组织生长发育的因子，促进脑组织生长发育，参与脑组织的损伤修复[7]。本研究通过检测缺血性脑小血管病患者血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平变化，探讨其临床意义，为缺血性脑小血管病患者的早期诊断提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年12月至2020年12月我院收治的86例缺血性脑小血管病患者，纳入标准：①符合2015年《中国脑小血管病诊治共识)》[8]中诊断标准，经头颅磁共振成像(MRI)确诊；②发病时间≤7 d，为首次发病；③临床资料完整。排除标准：①非脑小血管病导致的认知功能障碍；②皮质或分水岭部位梗死及大血管病变的病灶(直径>15 mm)；③合并帕金森、神经退行性病变、阿尔茨海默病；④肝肾功能损害、严重感染性疾病、血液病；⑤无法按要求配合检查。男49例，女37例；年龄55～76岁[(62.49±4.21)岁]。根据有无VCI分为VCI组和认知功能正常组，VCI诊断依据《中国血管性认知障碍诊疗指导规范》[9]。所有研究对象均知情且签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 方法所有患者入院第2 d清晨抽取空腹静脉血，于离心机中以3000 r/min的速度离心15 min，留取上清液，保存至-80 ℃待测。采用酶联免疫吸附法检测血清Aβ1-42水平，双体酶联免疫法检测血清BDNF水平，双抗体夹心法检测血清IGF-1水平。

1.3 观察指标比较两组血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平并分析三项指标与蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分的相关性，MoCA包括对视空间和执行功能、命名、记忆、注意力、语言功能、抽象思维、定向力7个认知领域进行评估，如果受试者教育年限<12年，则总分加1分以矫正教育程度的影响。评估血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平对缺血性脑小血管病患者VCI的诊断价值。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0统计学软件分析数据。计量资料比较采用独立样本t检验；相关性分析采用Pearson相关分析；诊断价值分析采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较86例患者中40例确诊为VCI，纳入VCI组，46例患者认知功能正常，纳入认知功能正常组。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平比较VCI组血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平低于认知功能正常组(P<0.05)，见表2。

2.3 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平与MoCA评分的相关性血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平与MoCA评分均呈负相关(P<0.05)，见表3。

表1 两组一般资料比较

表2 两组血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平比较

2.4 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平诊断缺血性脑小血管病患者VCI的价值分析血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1联合检测的AUC最大，诊断效能最高，见表4、图1。

表3 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平与MoCA评分的相关性

表4 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平诊断缺血性脑小血管病患者VCI的价值分析

图1 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平诊断缺血性脑小血管病患者VCI的ROC曲线

3 讨论

缺血性脑小血管病是导致认知能力下降和痴呆的主要血管疾病，脑小血管病认知功能障碍从无临床表现的影像学标志的出现到各种神经心理症状，起病隐匿，且呈现进行性加重，在这种情况下易被忽视[11]。并且小血管在计算机断层血管造影(CTA)和磁共振血管成像(MRA)中显影均较差，常规影像检查方法对病变的评估效果一般。因此对于缺血性脑小血管病患者VCI发病情况的早期识别不足，临床需要探索生物标志物以弥补这方面的缺失，寻找客观评价指标对于VCI的早期发现十分重要。

Aβ由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经过酶类剪切后形成，是脑部神经炎性斑的主要成分，多见于阿尔茨海默病患者[12]。APP是人体广泛存在的跨膜糖蛋白，在β-和γ-分泌酶的作用下分解为Aβ1-40和Aβ1-42。Aβ能够间接起到调节血管的作用，其能够改变脑血流，导致脑组织缺血缺氧严重，进而出现损伤，导致认知功能障碍。当Aβ沉积在小动脉及毛细血管基膜时，能够增强内皮素收缩血管作用，导致脑血管收缩，进而脑组织出现低灌注[13]。另外，Aβ可干扰内皮细胞产生舒张血管的因子，影响脑血管在血压波动情况下维持脑血液正常供应的能力，进而影响脑部能量供需，使其发生缺血损伤。Aβ1-42在脑卒中患者脑部特异性存在的因子，聚集性较强，较低含量就可对脑组织造成损伤，其作用机制为通过产生的一氧化氮破坏蛋白质结构，进而损伤神经元，并且可诱导炎症和氧化应激等刺激对脑部神经细胞的损伤作用[14]。BDNF是存在于中枢神经系统的神经营养因子，能够参与神经元生长及分化过程，促进神经元损伤后再生，维持神经系统的正常生理功能[15]。BDNF同时能够保护神经元，增强其抵抗自由基的能力，促进神经元细胞生长发育，提高细胞抗氧化酶活性，降低缺血缺氧对神经的损伤程度。当血液中BDNF水平升高时，表明神经修复机制被激活，受损脑组织得到修复，保护脑部学习及记忆能力。IGF-1是氨基酸组成的多肽类激素，其为作用类似于生长激素的非选择性神经生长因子。IGF-1可调节机体多个器官及系统，在患者机体中广泛存在，在脑部与受体结合，通过信号通路发挥神经血管保护作用。

本研究结果显示，VCI组血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平明显低于认知功能正常组。分析其原因，缺血性脑小血管病患者由于缺血会导致慢性中重度缺氧，进而导致脑啡肽酶和内皮素转化酶等Aβ降解酶活性下降，Aβ经过细胞外酶的降解减少，因此Aβ1-42水平下降。IGF-1能够提升神经细胞存活，抑制凋亡，以此保护神经细胞，并且促使其发挥相应功能，血清中高水平的IGF-1对于认知功能有保护作用，其机制主要为增加脑内Aβ的清除，保护神经细胞，促进海马区再生，另外其可以加速血管新生，保持微血管的结构完整及功能正常，避免脑灌注下降导致的神经功能受损，因此存在认知功能障碍的患者IGF-1水平明显低于认知功能正常者。相关性分析显示血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平与MoCA评分水平均呈负相关性，进一步证实了血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平在缺血性脑小血管病患者出现VCI中的作用。

ROC曲线显示血清cAβ1-42、BDNF、IGF-1指标的AUC均较高，提示其诊断价值较高，并且联合诊断的AUC最大，诊断效能最好，说明这些指标对于辅助诊断或排除其他疾病具有一定参考作用。但本研究纳入病例数较少，可能会使结果存在一定误差，并且缺血性脑小血管病导致认知功能障碍的因素较多，本研究仅能够确定相关性，未来还需扩大样本量，进行多中心研究进一步证实。并且本研究中对患者认知水平仅评估整体，且量表的评估结果可能受到实施者主观影响，降低检测结果的准确性，而认知领域包括多个部分，日后可进行细分，深入探究血清cAβ1-42、BDNF、IGF-1水平与患者不同认知领域的联系。

综上所述，缺血性脑小血管病性VCI患者血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平均明显低于认知功能正常患者，且与认知功能有一定联系，以上指标在诊断缺血性脑小血管病患者是否出现VCI有良好应用效果，并且联合检测效果更好。实验室指标应用较为方便，若将其作为缺血性脑小血管病患者VCI的初步筛查手段，并对认知功能障碍进行危险分层，可便于给予高危患者早期检查及干预，给予相关预防措施。