糖尿病足患者多重耐药菌感染分布特征及危险因素分析

王家鑫， 司海娇， 于士龙， 吴雁翔， 许忆峰, 汪 宇

1.沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016；2.北部战区空军医院，辽宁 沈阳 110042

糖尿病足是糖尿病常见的严重并发症之一，约25%的糖尿病足患者会发生足溃疡，高达80%的足溃疡会合并感染[1]。全球每20秒就有1例糖尿病足患者截肢(趾)[2-3]。糖尿病足预后受多种因素影响，控制感染是影响治疗效果的重要因素，积极有效的抗感染治疗可显著控制病情，降低截肢(趾)率[4]。糖尿病足感染的病原菌呈现菌种复杂、耐药性高等特点，抗菌药物选择应基于患者的病理生理特征、病原菌种类、感染分级及药敏结果等，但多重耐药菌感染比例的逐年增高给临床治疗带来了新的挑战。因此，深入了解糖尿病足感染患者病原菌分布特点、药敏情况、多重耐药菌感染危险因素等是尽快控制感染并阻止其进一步恶化的重要措施[5-6]。本研究通过分析糖尿病足患者多重耐药菌感染的分布特征及危险因素为临床抗感染方案的制定提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析北部战区空军医院自2016年1月至2020年12月收治的670例糖尿病足感染住院患者的临床资料。患者均符合糖尿病足诊断标准[5-6]。根据是否为多重耐药菌感染，将患者分入多重耐药菌感染组和非多重耐药菌感染组。多重耐药菌感染结果判断参考美国临床实验室标准化协会指导原则[8]。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 收集两组患者的临床资料，包括性别、年龄、糖尿病病程、足溃疡时间、Wagner分级、降钙素原水平，以及有入院前抗菌药物应用史、病原菌混合感染、截肢(趾)、合并骨髓炎比例等。分离病原菌，寻找其中的多重耐药菌。分析病原菌药敏结果和糖尿病足多重耐药菌感染的危险因素。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 多重耐药菌感染组患者370例，非多重耐药菌感染组患者300例。多重耐药菌感染组中，男性253例，女性117例；平均年龄(60.33±12.57)岁；糖尿病病程(13.68±8.20)年；足溃疡时间(69.60±94.57)d；有入院前抗菌药物应用史205例(55.41%)；Wanger分级2级68例，3级139例，4级156例，5级7例；病原菌混合感染42例(11.35%)；截肢(趾)126例(34.05%)；合并骨髓炎234例(63.24%)；降钙素原(0.59±1.88)ng/ml。非多重耐药菌感染组中，男性209例，女性91例；平均年龄(62.66±12.05)岁；糖尿病病程(13.68±7.99)年；足溃疡时间(58.26±111.08)d；有入院前抗菌药物应用史153例(51.00%)；Wanger分级2级85例，3级112例，4级99例，5级4例；病原菌混合感染18例(6.00%)；截肢(趾)95例(31.67%)；合并骨髓炎172例(57.33%)；降钙素原(0.29±0.69)ng/ml。两组足溃疡时间、Wanger分级、降钙素原水平，以及有入院前抗菌药物应用史、病原菌混合感染、截肢(趾)、合并骨髓炎比例比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 病原菌分离结果 670例患者共分离病原菌730株，包括G+菌389株(53.29%)、G-菌325株(44.52%)及真菌16株(2.19%)；其中，多重耐药菌菌株392株，包括G+菌246株(62.76%)和G-菌146株(37.24%)。

2.2.1 G+菌 389株G+菌中，包括金黄色葡萄球菌112株，凝固酶阴性葡萄球菌254株，肠球菌11株，链球菌12株。其中，多重耐药G+菌246株，包括金黄色葡萄球菌57株，凝固酶阴性葡萄球菌180株(木糖葡萄球菌72株，中间葡萄球菌51株，表皮葡萄球菌20株，腐生葡萄球菌16株，溶血葡萄球菌16株，解糖葡萄球菌3株，路邓葡萄球菌2株)，肠球菌4株(粪肠球菌3株，屎肠球菌1株)，链球菌5株(无乳链球菌2株，缓症链球菌1株，血液链球菌2株)。

2.2.2 G-菌 325株G-菌中，包括单胞菌81株，克雷伯菌66例，不动杆菌31株，大肠埃希菌21株，肠杆菌38株，变形杆菌30株，柠檬酸杆菌38株，沙雷菌11株，其他病原菌9株。其中，多重耐药G-菌146株，包括单胞菌28株(铜绿假单胞菌21株，荧光假单胞菌7株)，克雷伯菌28例(肺炎克雷伯菌20株，产酸克雷伯菌5株，解鸟氨酸克雷伯菌3株)，鲍曼不动杆菌15株，大肠埃希菌9株，肠杆菌20株(阴沟肠杆菌8株，产气肠杆菌3株，聚团肠杆菌7株，中间肠杆菌2株)，变形杆菌14株(奇异变形杆菌8株，普通变形杆菌5株，潘尼变形杆菌1株)，柠檬酸杆菌20株(弗劳地枸橼酸杆菌19株，柯氏枸橼酸杆菌1株)，沙雷菌9株(粘质沙雷菌4株，普城沙雷菌2株，液化沙雷菌3株)，其他病原菌3株(摩式摩根菌2株，雷氏普罗威登斯菌1株)。

2.3 病原菌药敏结果 非多重耐药菌中：除了红霉素、克林霉素以外，G+菌对其他抗菌药物的耐药率均低于20%；除了氨苄西林-舒巴坦、氨苄西林、多粘菌素、头孢西丁、头孢唑啉、头孢呋辛以外，G-菌对其他抗菌药物的耐药率均低于20%。多重耐药菌中：G+菌对替加环素、利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁的耐药率<10%，对苯唑西林、四环素、左氧氟沙星、复方新诺明的耐药率>50%，对红霉素和克林霉素几乎全部耐药，耐药率>90%；G-菌对哌拉西林-他唑巴坦、米诺环素、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星的耐药率<30%，对复方新诺明、氨曲南、氨苄西林-舒巴坦、头孢吡肟、头孢他定、头孢曲松、环丙沙星、多粘菌素、妥布霉素、氯霉素、头孢西丁的耐药率>50%，对氨苄西林、头孢唑啉、头孢呋辛几乎全部耐药，耐药率>90%。

2.4 糖尿病足多重耐药菌感染危险因素分析 入院前抗菌药物应用史、合并骨髓炎、Wagner分级、降钙素原水平、病原菌混合感染为糖尿病足多重耐药菌感染的危险因素(P<0.05)。见表1。

表1 糖尿病足多重耐药菌感染危险因素分析

3 讨论

多重耐药菌感染是糖尿病足感染患者截肢(趾)的主要原因[9-10]。约60%的糖尿病足患者存在感染，感染患者的截肢(趾)率比无感染者增加50%[11-12]。本研究中，多重耐药菌感染组截肢(趾)率高于非多重耐药菌感染组(34.05%比31.67%)，差异有统计学意义(P<0.05)。纳入的670例患者中，370例(55.22%)发生多重耐药菌感染，高于江琰笛等[13]研究中的39.46%，与徐斌等[14]研究中的56.52%基本一致。本研究多重耐药菌感染比例偏高原因在于：约40%的患者为其他医疗机构治疗不佳而转入的重症患者；入院前55.41%的患者有抗菌药物应用史，长期联合使用抗菌药物或频繁更换抗菌药物种类易造成感染部位菌群紊乱，诱导细菌耐药；Wagner 3级以上和合并骨髓炎的患者比例高，感染重，病程长，部分急性感染转为慢性感染，条件致病菌感染比例升高。本研究结果显示：多重耐药菌感染以G+菌(62.76%)为主，主要为金黄色葡萄球菌和木糖葡萄球菌，G-菌(37.24%)则主要为铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌。但Ling等[15]研究报道，糖尿病足多重耐药菌感染G+菌以金黄色葡萄球菌为主，G-菌以大肠埃希菌、奇异变形杆菌居多。这可能与不同地域的耐药菌分布不同有关。

病原菌药敏结果显示：非多重耐药菌和多重耐药菌的耐药率差异较大，非多重耐药菌除对红霉素、克林霉素、氨苄西林-舒巴坦、氨苄西林、多粘菌素、头孢西丁、头孢唑啉、头孢呋辛耐药严重外，对其他抗菌药物均较敏感，耐药率<20%，多重耐药菌除对替加环素、利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁、哌拉西林-他唑巴坦、米诺环素、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星敏感外，对其他药物均耐药严重。耐药G+菌对红霉素的耐药率最高(97.15%)，其次为克林霉素(92.68%)，对万古霉素耐药率最低(2.03%)；耐药G-菌对头孢呋辛的耐药率最高(93.67%)，其次为头孢唑啉(93.48%)，对美罗培南耐药率最低(18.11%)。本研究发现，多重耐药菌对三代头孢菌素耐药率较高。本研究纳入患者感染以中重症为主，参考药敏结果和《中国糖尿病足防治指南(2019年版)》[5](中重度溃疡患者抗菌药物临床效果哌拉西林-他唑巴坦≥厄他培南>替加环素)，将中重症患者的经验性抗菌药物使用从三代头孢菌素升级为哌拉西林-他唑巴坦，使感染控制有效率提升到85%以上，同时缩短病程，减少耐药菌株产生。

本研究结果显示：入院前抗菌药物应用史、合并骨髓炎为糖尿病足多重耐药菌感染的危险因素(P<0.05)。与既往研究[16-17]结果一致。本研究结果还显示：Wagner分级、降钙素原水平、病原菌混合感染为糖尿病足多重耐药菌感染的危险因素(P<0.05)。病原菌混合感染患者伤口细菌构成复杂，不易清除，增加了治疗难度，延长了治疗时间，使伤口更易暴露在医院的多重耐药菌易感环境中，导致感染多重耐药菌的风险升高[18]。Wagner分级越高提示患者组织破坏程度、感染及缺血越严重[18]，病原菌向深部蔓延概率增加，造成抗感染治疗时间延长，长时间抗菌药物应用易诱导病原菌产生耐药基因。降钙素原是一种炎症指标，反映全身炎症活跃程度，与严重细菌感染和败血症的发生密切相关[19]，其水平可对感染程度做出可靠评价，数值越高表明感染越严重。临床工作中应重视糖尿病足感染患者多重耐药菌感染的危险因素，积极治疗及预防干预，降低患者多重耐药菌感染风险。

由于抗菌药物使用存在不规范，糖尿病足患者多重耐药菌的感染率逐年升高，增大了糖尿病足感染的救治难度。耐药菌株的增加又会使医师选择更高级别的抗菌药物，形成恶性循环。临床药师应对患者进行积极宣教，帮助患者了解疾病特点及滥用抗菌药物的危害，告知患者如何正确使用药物，提高患者用药依从性。多重耐药菌感染患者应根据病原菌种类及其药敏结果严格筛选抗菌药物，以期在获得最佳治疗效果的同时最大限度减少耐药性发生，同时也要根据患者个体化指标及病情特点预防危险因素。本研究仍存在不足：回顾性研究可能偏倚较大；研究对象为某一医院住院患者，不能反映所有糖尿病足患者的特征。日后需扩大研究范围并采用前瞻性研究提高代表性。