缺氧诱导因子1α激活γ-珠蛋白表达

在出生前后，人类红细胞（RBCs）中的珠蛋白表达从γ-珠蛋白转变为β-珠蛋白，这导致胎儿血红蛋白（HbF，α2γ2）逐渐被成人血红蛋白（HbA，α2β2）所取代。这一过程推动了通过提高出生后RBCs中的HbF水平来治疗镰状细胞贫血和β-地中海贫血的创新疗法的发展。在这里，研究人员提供了疗法相关的珠蛋白基因转换方面的见解，该见解是通过CRISPR-Cas9 筛查调节HbF 表达的泛素-蛋白酶体组分的研究获得的。在红细胞前体细胞中，von Hippel-Lindau（VHL）E3 泛素连接酶的缺失稳定了其泛素化靶点——缺氧诱导因子1α（HIF1α），从而诱导γ-珠蛋白基因转录。从机制上讲，HIF1α-HIF1β异二聚体结合BGLT3 中的同源DNA 元件，而BGLT3 是一个长的非编码RNA 基因，位于γ-珠蛋白串联基因HBG1 和HBG2 下游的2.7kb 处。随后是转录激活因子的募集、染色质开放以及γ-珠蛋白基因与其上游增强子之间的长距互作的增加。缺氧或靶向HIF1α以泛素化的脯氨酸羟化酶被VHL E3泛素连接酶抑制时，HbF也发生类似的诱导。本发现将珠蛋白基因调节与典型缺氧适应联系起来，为应激性红细胞生成过程中HbF诱导提供了一种机制，并为β-血红蛋白病提供了一种新的治疗方法。