神经炎症在阿尔茨海默病中的研究进展

崔景新 孙旖檬 陈玲琳 许立伟

【摘要】阿尔兹海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病。许多证据表明神经炎症既是AD的原因也是结果。在AD患者大脑中，多种神经细胞参与了炎症反应。本文通过综述小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元在神经炎症中的作用，以期为AD的研究提供参考。

【关键词】阿尔茨海默病;神经炎症;抗炎药物

基金项目：广西自然科学基金青年项目（2018GXNSFBA138028）;广西科技基地和人才专项（桂科 AD1911010）。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，其临床表现为认知能力下降，记忆力丧失，行为和情绪变化，运动协调能力丧失以及心理障碍等。随着人口老龄化加剧， AD也成为本世纪医学所面临最大的挑战之一。神经病理学研究发现，AD的形成原因是患者大脑老年斑中淀粉样蛋白β（Beta-amyloid， Aβ）的聚集和大脑神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles， NFTs）中的Tau蛋白的过度磷酸化。淀粉样蛋白聚集开始于症状发作之前的15–20年，并且在漫长的过程之后，Tau蛋白过度磷酸化开始从海马的内海马区扩散到皮层区，导致大脑认知能力下降和脑萎缩。因此，淀粉样蛋白级联假说认为，淀粉样蛋白的积累是由于Aβ的产生和清除之间的平衡改变而引起的。然而，迄今为止，针对淀粉样蛋白级联的相关药物未能在临床试验中显示出让人满意的疗效，研发相关有效药物尤为重要。

1  神经炎症

在最近的几十年中，出现了AD的第三个核心神经病理学特征，即除大脑Aβ沉积和NFTs外，AD患者的大脑还表现出神经炎症。无论在动物模型，还是死后人类的大脑，或者通过炎性过程中分子成像检测都观察到了AD的神经炎性变化。有大量研究表明，在AD的早期疾病阶段就存在持续的神经炎症。这些神经炎症主要由促炎细胞因子介导，包括肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor α，TNF-α），白介素-1β（Interleukin-1β， IL-1β）和 白介素-6（Interleukin-6， IL-6）等。这些细胞因子大多由小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元释放出来。随着疾病的发生，这种早期炎症进一步促进并加剧了Aβ和NFTs的产生，并进一步导致神经元毒性和死亡。这显示了神经炎症既是AD的原因也是结果，其在AD的发病机理中发挥着非常关键的作用。流行病学研究表明，如果在神经系统症状发作之前长期使用抗炎药可能可以预防AD 。因此，探讨神经炎症的作用机制可以为治疗AD带来新的思路。

2  多种神经细胞参与AD神经炎症

在AD患者大脑中，通过激活神经胶质细胞和释放促炎介质来促进神经炎症，在AD的发病机理中起着核心作用。小胶质细胞和星形胶质细胞是介导神经炎症的两种主要的神经细胞类型，而神经元也在AD的发展进程中必不可少。

2.1  小胶质细胞介导神经炎症反应产生

小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻免疫细胞，是介导大脑炎症反应的关键调节剂。当脑部发生急性炎症性损伤时，小胶质细胞会启动炎症反应，例如增强吞噬作用，有效清除Aβ并分泌Aβ降解酶，或者产生或分泌抑炎细胞因子，通过清除病原体并帮助组织修复来发挥神经保护作用。但是，如果损伤持续存在，则会出现慢性炎症，可刺激小胶质细胞释放神经毒性细胞因子引发炎症反应，损害中枢神经系统，并导致神经元功能障碍。研究表明，Aβ可以刺激NF-κB依赖性途径，并与小胶质细胞表面结合，激活细胞外信号调节激酶和丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径，从而触发促炎介质产生。反过来，这会导致小胶质细胞功能障碍，最终使神经元和其他神经细胞失调并受损，从而导致AD患者的认知能力下降。

2.2  星形胶质细胞促进炎症介质释放

星形胶质细胞是哺乳动物中枢神经系统中分布最广泛的细胞，对维持大脑的稳态环境至关重要。对于许多已知的在AD中失调的基本中枢神经系统功能，如钙的调节、基础突触传递、长时程增强（Long time potentiation ，LTP）、皮层回路维持和突触修剪等，星形胶质细胞网络被认为控制着突触前和突触后终末的功能以及它们的双向突触可塑性。研究表明，星形胶质细胞是AD中促炎细胞因子的主要来源。星形胶质细胞激活导致IL-1β和IL-18等炎性介质的释放增加。这些促炎细胞因子向神经元发出信号，并影响Aβ产生、Tau加工和功能信号传导。同时，星形胶质细胞上具有趋化因子和炎性细胞因子的受体，例如，IL-1β受体和TNF-α受体，这些因子能够与受体结合，激活星形胶质细胞，从而导致炎症反应的发生。另外，研究表明，AD患者的整个大脑皮质中的星形胶质细胞会积聚Aβ，并且这种积聚与AD病理学的扩展呈正相关，这提示星形胶质细胞在AD发生中具有重要作用。

2.3  神经元增加炎症因子及介质的产生和表达

在中枢神经系统中，神经元能够增加炎症因子的产生和表达，在神经炎症中也起着关键作用。同时，神经元也能够表达重要介质，如CD22和CD200等，這些因子可以调节AD炎症反应过程和结果。在AD大脑中，低水平的抗炎因子CD22和CD200参与慢性炎症的发生。神经元能够分泌CD22和CD200，它们会被小胶质细胞表达的受体所识别，下调小胶质细胞的促炎表型。另外，神经元还通过恶化局部炎症反应，从而引起自身破坏。在不同AD动物模型中，神经元功能的缺陷被认为是补体级联蛋白变化的结果。此外，有文献报道，Aβ肽能够在其他经典前体蛋白过表达之前诱导编码I型干扰素（Interferon，IFN）细胞因子IFN-α和IFN-β基因的神经元产生促炎细胞因子，这些促炎细胞因子可调节Aβ诱导的神经毒性。

3 总结与展望

當前，针对神经炎症来开发有效的抗AD药物是必然的，但是，仍需要开展更多与神经炎症相关的研究。胶质细胞和神经元是在大脑神经炎症中起关键作用的主要细胞类型，针对性研究有望为AD发病机制及药物研发提供新的思路。

作者贡献：崔景新负责搜集文献与文章撰写;孙旖檬参与文章修改与参考文献整理;陈玲琳和许立伟负责综述的框架设计和文章修改。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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作者簡介：崔景新，女，硕士研究生，主要从事神经药理学研究，E-mail：843054706@qq.com

*通讯作者：陈玲琳，女，讲师，硕士研究生导师，主要从事神经药理学研究， E-mail：：nnchenlinglinnn@163.com

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