FIGO I期单纯型卵巢透明细胞癌患者的预后分析

高 阳，倪姗姗，曲芃芃

(南开大学附属医院天津市中心妇产科医院，天津 300100)

卵巢癌是世界上第七个最常见的女性恶性肿瘤，也是死亡率最高的妇科肿瘤。卵巢透明细胞癌是一种少见的卵巢上皮性癌，其发病有明显的地域特点，南美和欧洲的发病率不足10%，亚洲发病率高于欧洲，尤其日本，发病率可达30%[1-2]。卵巢透明细胞癌有独特的临床特点，常表现为附件区巨大囊性或囊实性肿物，故往往发现早，预后好，多合并子宫内膜异位症或异位囊肿以及化疗耐药[3]。目前文献中缺乏关于早期卵巢透明细胞癌的临床研究，手术途径(开腹或腹腔镜手术)及保留生育功能手术的安全性也存有争议。鉴于既往研究多针对日本人群，且病理类型混杂，本研究通过回顾分析94例I期单纯型卵巢透明细胞癌患者的病例资料，旨在探索早期透明细胞癌的临床特点及预后影响因素，为临床治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2010年1月至2019年10月在天津市中心妇产科医院就诊并接受初始手术治疗的I期单纯型卵巢透明细胞癌患者的临床病理资料。临床病理参数资料包括年龄、绝经状态、术前CA125、HE4、肿瘤大小、肿瘤性状、是否合并子宫内膜异位症、腹水、p53、手术方式、FIGO分期、化疗周期、生存状态。纳入标准：初次接受手术治疗；由两位及以上病理科医生审核，经临床病理确诊的单纯型卵巢透明细胞癌；手术病理分期FIGO I期；临床病理资料详细、完整。排除标准：合并其他类型的混合型卵巢透明细胞癌；病理证实的卵巢转移癌；术前行化疗者；术后失访者。本研究已取得患者知情同意并经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 根据NCCN(National Comprehensive Cancer Network)and ESMO (European Society of Medical Oncology)指南，卵巢透明细胞癌的治疗参照卵巢上皮性肿瘤的治疗方案，早期患者行卵巢癌分期手术，晚期患者行以R0为基础的肿瘤细胞减灭术，术后推荐铂类药物为基础的标准化疗，以降低复发率。根据以上标准行开腹或腹腔镜全面分期手术，术后辅以化疗，化疗方案为TC方案：卡铂及紫杉醇。

1.2.2 随访 采用门诊和电话随诊的形式。随访内容:妇科检查，血清肿瘤标记物CA125、CA199及HE4，胸片，盆腹腔超声，盆腔及上腹部核磁，必要时行PET-CT。总生存时间(overall survival,OS)是指肿瘤患者从接受初次手术至末次随访或死亡的时间，无进展生存时间(progression-free survival,PFS)是指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到肿瘤进展的时间。血清肿瘤标记物CA199均无增高，CA125>35U/mL或HE4>140U/mL定义为血清肿瘤标准物升高。

2 结 果

2.1 一般资料 2010年1月至2019年10月共有136例单纯型卵巢透明细胞癌患者，其中I期103例，占75.7%，有完整随访资料者94例，随诊率为91.26%。患者均行全面分期术。见表1。

表1 患者的一般资料

2.2 临床病理特征 FIGO I期患者发病年龄35～70岁，平均发病年龄52岁。发病时绝经患者61例，占64.9%。未生育12例(12.8%)，已生育82例(87.2%)。62例(66.0%)首发症状主要为附件区包块，查体或自触发现，22例(23.4%)患者表现为下腹痛，6例月经紊乱(6.4%)，4例(4.3%)绝经后出血。53.2%的患者CA125水平高于正常，12.8%的患者HE4水平高于正常。64例患者(68.1%)肿物直径≥10cm，81例患者(86.2%)为囊实性肿物。

2.3 手术信息 94例患者均行卵巢癌分期手术，术后无肉眼残留病灶。其中，85例(90.4%)行经腹手术，9例(9.6%)行经腹腔镜手术。术中见13例(13.8%)患者有腹水，81例(86.2%)无腹水。根据术后病理，94例患者中，63例(67.0%)合并子宫内膜异位囊肿，35例(37.2%)p53阳性。FIGO分期，Ia、Ib、Ic期占比分别为52.1%，0%，47.9%。其中Ic1、Ic2、Ic3期占比分别为28.7%，8.5%，10.6%。术后均追加了TC方案化疗，其中20例化疗≤4周期，74例化疗>4周期。1例患者出现化疗耐药。8例复发，5例死亡。

2.4 I期卵巢透明细胞癌患者术式选择与临床病理特点的关系 I期卵巢透明细胞癌患者的绝经状态与术式选择相关，66.7%的绝经前女性选择腹腔镜分期手术，68.2%的绝经后女性选择开腹手术(P=0.037)。此外，肿瘤性质与术式选择显著相关，囊实性肿物倾向于选择开腹分期手术(P=0.005)。见表2。

表2 术式选择与I期卵巢透明细胞癌临床病例特点的关系

2.5 生存分析 患者术后中位随访时间58.3个月(13～119个月)，47.9%的患者随访超过5年。5年生存率93.2%，3年无进展生存率94.1%。5例死亡，8例复发，复发时间4～67个月。单因素分析：对各临床病理指标用Kaplan-Meier模型计算生存率，用Log-rank进行检验，绘制生存曲线图。单因素分析结果显示,手术方式及p53对预后的影响有统计学差异，见图1A、B。腹腔镜分期手术患者的5年生存率低于开腹分期手术患者(75.2% vs 94.6%，P=0.008)。p53阳性患者的5年生存率低于p53阴性患者(80.2% vs 93.4%，P=0.03)。由于总生存的终点时间少，无法行Cox多因素分析。

图1 Kaplan-Meier生存曲线

3 讨 论

卵巢透明细胞癌患者确诊时超过一半为I期患者，5年生存率约为90%[4]。Sugiyama等[5]和Bennett等[6]报道I期患者在同期卵巢透明细胞癌占比为66%和71%。本组I期患者占同期卵巢透明细胞癌的75.7%，5年生存率93.2%,略高于既往研究结果。表明I期卵巢透明细胞癌的生物学行为温和，病情进展缓慢，具备早期诊断的条件，预后较好。

本研究显示，I期卵巢透明细胞癌的平均发病年龄52岁，与文献基本一致[7]。关于临床特点，多数患者查体或自触及下腹肿物，很少表现为下腹痛或月经异常，68.1%患者肿物直径≥10cm，86.2%的患者为囊实性肿物，67.0%合并子宫内膜异位囊肿。近年来子宫内膜异位症的规范管理及女性健康意识提高，加之上述临床特点，为早期发现及诊断提供了空间。Barreta等[8]提出,CA125水平异常升高与晚期卵巢透明细胞癌的FIGO分期显著相关，对于早期并无诊断价值。本研究尽管一半以上患者的CA125水平高于正常水平，但变异范围较大，对于早期诊断缺乏特异性，故亟待发现有临床价值的用于早期诊断的血清学标记物。

目前，手术仍是治疗卵巢透明细胞癌的主要治疗方法，手术包括分期手术、保留生育功能手术及肿瘤细胞减灭术。我院I期患者严格按指南推荐均行分期手术及术后铂为基础的联合化疗。对于保留生育功能的手术，Satoh等[9]对30个中心的211例单侧卵巢癌I期行保留生育功能手术患者的临床结局进行评估，其中包括15例Ia期和15例Ic期卵巢透明细胞癌，认为Ia期卵巢透明细胞癌可行保留生育功能的手术，术后辅助化疗。有个案报道，1例33岁Ia期卵巢透明细胞癌行保留生育功能的手术及化疗后9年，对侧卵巢病理诊断为透明细胞癌伴透明细胞腺纤维瘤[10]。另有研究表明，15.2%的患者术后18个月复发，认为I期卵巢透明细胞癌保留生育功能的手术是可行的[11]。由于目前尚缺乏前瞻性随机研究，我中心尚未实施此手术。此外，关于术后化疗问题，Hogen等[12]研究60例I期卵巢透明细胞癌患者，分期术后29例接受化疗，31例未化疗，结果显示未化疗的患者预后差。至于化疗疗程，研究表明I期卵巢透明细胞癌术后4个周期以上的化疗并不能改善预后[13]。本研究术后20例化疗≤4周期，74例化疗>4周期，单因素分析显示化疗周期对卵巢透明细胞癌的生存期的影响无显著差异。

尽管微创手术的进步使腹腔镜在I期上皮性卵巢癌分期技术上可行，但是因缺乏随机试验和缺乏高质量的观察性研究证明等效的结果，目前仍存争议。Melamed等[14]认为，I期卵巢上皮肿瘤计划性开腹及腹腔镜分期手术生存预后无差别。一项荟萃分析纳入6项研究，结果显示，对于早期卵巢上皮性肿瘤，腹腔镜手术与开腹手术术后总生存率和无进展生存率无明显差异[15]。Merlier等[16]强调经严格培训的技术成熟的外科医生实施早期卵巢上皮性肿瘤的微创手术，可作为开腹手术的安全替代方案。有学者认为，关于早期卵巢癌分期手术的准确性和彻底性，腹腔镜手术可与开腹手术媲美，但在肿瘤安全性上有待进一步论证[17]。本研究显示，腹腔镜分期手术的5年生存率明显低于开腹分期手术，分析其原因可能由于透明细胞癌肿瘤直径较大，多合并子宫内膜异位囊肿，存在附件粘连，增加了腹腔镜完整剥除卵巢肿瘤的难度，易导致医源性肿瘤破裂，人为造成肿瘤分期升级。另外有报道，CO2气腹在一定程度上可能造成盆腹腔肿瘤的播散,不推荐使用腹腔镜手术[18]。尽管腹腔镜和机器人手术为妇科癌症的治疗带来了革命性的变化，但是它们在卵巢癌中的应用仍然有限。进一步的前瞻性研究表明，在卵巢癌分期手术中，腹腔镜技术的选择及其安全性应考虑患者的受益和风险及妇科医生的手术技能水平。对于不同分期、不同类型的卵巢癌患者，尤其是早期透明细胞癌患者，确定最适合的手术治疗方法还需进一步的荟萃分析和大量符合条件的随机对照试验研究。

p53是一种肿瘤抑制蛋白,在应激条件下，通过促进细胞凋亡和DNA修复调节细胞生长。p53突变导致细胞异常增殖和肿瘤进展,超过50%的癌症有p53突变[19]。基于二元论模型，上皮性卵巢癌被分为两大类，即I型和II型，I型包括低级别浆液性癌、低级别子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌以及勃勒纳瘤，很少有p53突变，在遗传上相对稳定。II型包括高级别浆液性肿瘤、高级别子宫内膜样肿瘤、恶性混合中胚层肿瘤(癌肉瘤)和未分化癌。它们具有侵袭性，存在于晚期，p53突变频率很高[20]。研究指出，包括p16和p53基因表达在内的所有常见预后因素的水平与Ia期上皮性卵巢癌无进展生存时间及总生存时间在短期内均无显著相关[21]。本研究发现，37.2%的I期透明细胞癌存在p53突变，影响预后。文献指出，p53、p16及IGF2BP3这三个生物标记物联合应用，可预测I期OCCC患者的预后，并且可作为辅助化疗的潜在依据[22]。研究表明，p53通过激活ANXA4的转录，促进其表达，并增强了NF-κB p50和ANXA4的相互作用。这反过来又激活了NF-κB信号通路，促进细胞周期进展并抑制凋亡，从而促进卵巢透明细胞癌的恶性进展[23]。因此，p53对卵巢透明细胞癌的发展及预后有潜在的预测价值。

本研究的局限性如下：单中心回顾性研究，样本量有限；腹腔镜分期手术占比少，随访时间短;死亡和复发病例数少，无法进一步明确影响患者生存的独立危险因素。以上均可能给本研究结果带来一定误差。故希望有大样本的多中心的研究进一步提高我们对早期卵巢透明细胞癌的认知。

综上所述，I期卵巢透明细胞癌进展相对缓慢，总体预后良好，手术途径及p53对I期卵巢透明细胞癌的预后具有重要价值。对于腹腔镜分期手术，由于安全性存在争议，手术仍需谨慎。