苓桂术甘汤加减治疗非酒精性脂肪性肝病效果的Meta分析

秦和英 杨柳青 孙克伟

【摘要】 目的：系统评价苓桂术甘汤加减治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的效果和安全性。方法：计算机检索PubMed、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、万方、维普、知网等数据库，查找苓桂术甘汤加减治疗NAFLD的临床随机对照试验研究文献，起止时间为建库至2021年5月，提取相关研究数据，选用RevMan 5.4软件对数据进行系统分析。结果：7篇临床随机对照研究文献符合纳入标准，共收集研究病例608例。Meta分析结果显示：苓桂术甘汤加减改善谷丙转氨酶[MD=-11.69，95%CI（-15.31，-8.06），P<0.000 01]、谷草转氨酶[MD=-8.48，95%CI（-13.62，-3.35），P=0.001]、甘油三酯[MD=-0.98，95%CI（-1.60，-0.36），P=0.002]、总胆固醇[MD=-0.88，95%CI（-1.19，-0.56），P<0.000 01]、胰岛素抵抗指数[MD=-1.39，95%CI（-1.62，-1.15），P<0.000 01]水平均优于对照组。结论：苓桂术甘汤加减治疗NAFLD有效，且安全性良好。

【关键词】 非酒精性脂肪性肝病 苓桂术甘汤 Meta分析

Meta-analysis of Curative Effect of Lingguizhugan Decoction in the Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease/QIN Heying， YANG Liuqing， SUN Kewei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： -180

[Abstract] Objective： To systematically evaluate the efficacy and safety of Lingguizhugan Decoction in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： Computer searched PubMed， China Biomedical Literature Service System （SinoMed）， Wanfang， Weipu， CNKI and other databases， searched for clinical randomized controlled trial research literature of Lingguizhugan Decoction in the treatment of NAFLD， the start and stop time was to build the database-May 2021， extract relevant research data， and use RevMan 5.4 software to perform systematic analysis on the data. Result： Seven clinical randomized controlled research literatures met the inclusion criteria， and a total of 608 research cases were collected. Meta-analysis results showed that the addition and subtraction of Lingguizhugan Decoction improved the levels of alanine aminotransferase [MD=-11.69， 95%CI （-15.31， -8.06）， P<0.000 01]， aspartate aminotransferase [MD=-8.48， 95%CI （-13.62， -3.35）， P=0.001]， triglyceride [MD=-0.98， 95%CI （-1.60， -0.36）， P=0.002]， total cholesterol [MD=-0.88， 95%CI （-1.19， -0.56）， P<0.000 01]， insulin resistance index [MD=-1.39， 95%CI （-1.62， -1.15）， P<0.000 01] were better than those of the control group. Conclusion： Lingguizhugan Decoction is effective in the treatment of NAFLD and has good safety.

[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease Lingguizhugan Decoction Meta analysis

First-author’s address： Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.044

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種以肝细胞内脂质沉积为主要特征的肝损伤性疾病，其发生与胰岛素抵抗及遗传易感关系密切，常与2型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖等代谢障碍合并出现[1]。随着社会经济的发展，高热量饮食及久坐少动、缺乏体育锻炼的生活方式使得NAFLD发病率处于上升趋势，已成为导致世界慢性肝病的主要危害。在我国大部分地区，其发病率为20%～27%[2]，已取代病毒性肝炎，成为我国慢性肝病及体检发现肝酶异常的第一大病因。NAFLD与2型糖尿病、动脉硬化性心血管病及结肠肿瘤等疾病发病密切相关，严重影响居民身体健康[1]。NAFLD以其较高发病率造成了较大的医学和经济负担，但目前尚无特效治疗药物，生活方式干预——饮食改变、减重和运动仍然是其一线和基础治疗方案，有研究表明，中医药在NAFLD的治疗中起着重要作用[3]，一些临床随机对照研究显示，苓桂术甘汤加减在改善NAFLD患者症状及血清学指标等方面有着较好疗效[4]。本文通过收集以苓桂术甘汤加减为干预方式的NAFLD临床随机对照试验文献，运用RevMan 5.4对其疗效数据进行综合分析，寻找苓桂术甘汤加减治疗NAFLD的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 计算机检索PubMed、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、万方、维普、知网等数据库中关于苓桂术甘汤加减治疗NAFLD的临床随机对照试验研究文献，时限为建库至2021年5月，选用检索式检索。PubMed检索式：[alcoholic fatty liver disease（Title/Abstract）] or [non-alcoholic hepatitis（Title/Abstract）] or [fatty liver （Title/Abstract）] and [Ling-gui-zhu-gan decoction（Title/Abstract）] or [Ling-gui-zhu-gan（Title/Abstract）];中文数据库检索式：主题为“非酒精性脂肪性肝病” 或“非酒精性脂肪性肝炎” 或“脂肪肝” 和主题为“苓桂术甘汤” 或“苓桂术甘”，根据数据库字段标识符进行相应修改。采用主题、题名或关键词相结合形式。

1.2 纳入标准与排除标准 （1）纳入标准。①文献类型：临床随机对照试验研究。②诊断标准：参照NAFLD诊疗指南[1]。③干预措施：在控制饮食、改变生活方式的基础上，对照组使用常规西药或中成药;治疗组单用本方，或在对照组基础上加用本方;两组干预时间≥2周且干预时间相同。④观察指标：观察指标至少包括以下一种，血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、胰岛素抵抗指数（HOMO-IR）。（2）排除标准。①研究内容：未明确提及随机分组;②干预措施：对照组与治疗组基础治疗不一致;

③其他：重复发表、文献资料不全等。

1.3 文献筛选及质量评价 由两名研究者依据上述纳排条目对文献进行筛选，提取试验设计及研究结果等相关信息，依据Cochrane偏倚风险评价工具进行质量评价，评价条目包括试验数据是否完整、研究结果是否报告完全，随机、分配方案隐藏、盲法的使用，以及其他偏倚来源。两名研究者独立筛选与评价文献，如出现分歧，则与第三名研究者协商。

1.4 数据提取与分析 提取临床试验文献的作者、发表年份，临床试验的样本总数、分组方法及纳入病例特征，临床试验的干预措施、持续时间、效应指标，临床试验结局数据及不良反应报告，利用Excel收集整理数据。选用RevMan5.4，对所提取数据进行系统分析，本文主要探讨苓桂术甘汤治疗NAFLD的疗效及安全性，所选取观察指标均为连续型变量，且纳入文献间观察指标单位相同，计量资料效应指标采用加权均数差（WMD）。异质性检验依据P值及I2判断，使用固定效应模型对无异质性文献进行Meta分析，选用随机效应模型对异质性较大文献进行Meta分析，绘制观察指标森林图。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果 通过检索策略，共检索到相关文献147篇，根据篇名及发表时间删除重复文献，剩余文献48篇，阅读文献摘要，删除机制研究、经验理论及回顾性研究文献后，剩余临床随机对照试验文献15篇，根据纳排条目、阅读文献摘要或全文，最终纳入文献7篇。

2.2 纳入文献特征 纳入7篇文献均为临床随机对照试验研究（RCTs），共有研究病例608例，其中对照组300例，治疗组308例，见表1。

2.3 纳入文献的质量评价 7篇文献均为RCTs，其中文献[10]为学位论文;7篇文献数据资料均完整收集;7篇文献均明确提及随机分组，文献[6-10]提及使用随机数字法随机，文献[4-5]未说明具体随机方法;7篇文献对分配方案隐藏及盲法的使用，均未做说明，其他偏倚来源不明确;依据Cochrane协作网偏倚风险评价工具评价条目，发现大部分文献质量偏低。具体评价，见图1。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 ALT 所选文献中文献[4-7，9-10]共有508例病例（治疗组258例，对照组250例）对治疗前后ALT水平进行了观察，6篇文献异质性检验结果为P=0.003，I2=72%，选用随机效应模型，结果显示在改善ALT水平方面，治疗组优于对照组[MD=-11.69，95%CI（-15.31，-8.06），P<0.000 01]，见图2。

2.4.2 AST 所选文献中文献[4-6，9-10]共有412例病例（治疗组210例，对照组202例）观察了治疗前后AST水平，5篇文献异质性检验结果为P=0.000 01，I2=90%，选用随机效应模型，结果显示在改善AST水平方面，治疗组较对照组有优势[MD=-8.48，95%CI（-13.62，-3.35），P=0.001]，见图3。

2.4.3 TC 所选文献中文献[5，7，9-10]共有358例病例（治疗组183例，对照组175例）观察了治疗前后TC情况，异质性检验结果为P=0.006，I2=76%，选用随机效应模型，结果显示在改善TC水平方面，治疗组优于对照组[MD=-0.88，95%CI（-1.19，-0.56），P<0.000 01]，見图4。

2.4.4 TG 所选文献中文献[5-8，10]共有418例研究病例（治疗组212例，对照组206例）观察了治疗前后TG情况，异质性检验结果为P<0.000 01，I2=98%，选用随机效应模型，结果显示在改善TC水平方面，治疗组优于对照组[MD=-0.98，95%CI（-1.60，-0.36），P=0.002]，见图5。

2.4.5 HOMO-IR 所选文献中文献[8-9]共有200例研究病例（治疗组101例，对照组99例）观察了治疗前后HOMO-IR情况，异质性检结果为P=0.37，I2=0%，选用固定效应模型，结果显示在改善HOMO-IR方面，治疗组优于对照组[MD=-1.39，95%CI（-1.62，-1.15），P<0.000 01]，见图6。

2.4.6 不良反应 其中2篇文献报告了不良反应。文献[10]发现在治疗过程中，治疗组未出现不良反应;文献[9]发现治疗期间治疗组出现轻症不良反应（2例恶心、1例皮疹、1例腹泻、1例呕吐及1例腹胀），均能自行缓解，与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。

2.4.7 偏倚分析 本研究仅纳入7篇文献，文献过少，未进行发表偏倚分析。

3 讨论

中医并无NAFLD的特定病名，现代医家据其病因病机及症状，一般将其归属为“肝癖”“胁痛”“痰证”“痰浊”“肥气”“湿阻”等范畴，病机多责之于肝郁脾虚、痰湿浊瘀内阻、脾肾亏虚等，病理因素有痰、湿、浊、瘀、热等[11]。饮食不节、多食肥甘厚味，滋腻碍脾，脾之运化失常，水湿运化不通，痰浊内生;或素体脾虚，水湿运化无权，痰浊内停;或肝郁日久，肝之疏泄不利，影响脾之运化，脾虚失运，痰饮水湿积聚，聚于肝经、积于胁下，均可导致NAFLD的发生。“脾虚”“痰湿”在其发病中起着重要作用[11]。脾喜燥恶湿，湿为阴邪，日久损及脾阳，困遏脾气，反之加重痰湿。“病痰饮者，当以温药和之”[12]，温药振发脾阳、补益脾气、开发腠理，复脾之升清与运化、助通畅水道，使津液输布复常，而内生痰饮自消。苓桂术甘汤为茯苓、桂枝、白术、甘草组合而成，是仲景治疗脾虚痰湿内停的代表方剂。方中君药茯苓既可利水，又可健脾，既消已生之痰湿，又健脾以杜生痰之源;桂枝温阳化气，振奋脾阳，助脾升清以解困遏;白术助茯苓健脾燥湿，标本兼治;炙甘草与桂枝相伍、辛甘化阳以振奋阳气，与白术相伍、益气健脾以培土制水，并可调和诸药;全方治以温阳化饮、健脾利湿。NAFLD患者属于脾虚、痰湿证类，可选用此方。现代医学认为，NAFLD为弥漫性肝细胞脂肪变，其发病与胰岛素抵抗、脂质过氧化、肠道菌群失调、内质网应激、脂肪组织功能障碍、线粒体功能障碍、自噬、遗传与环境因素等息息相关[13-14]。药理学研究发现，茯苓有改善胰岛素抵抗、降低氧化损伤、调节脂质代谢等作用[15];刘立萍等[16]研究发现苓桂术甘汤能降低NAFLD模型大鼠肝脏脂质沉积程度，改善脂质代谢;Guo等[17]研究发现苓桂术甘汤调节NAFLD模型大鼠氧化应激、脂质代谢、炎症反应、改善肝脏组织学异常从而治疗NAFLD;黄江荣等[18]研究发现苓桂术甘汤能改善代谢异常模型大鼠胰岛素抵抗及脂肪细胞因子分泌;张会存等[19]研究发现苓桂术甘汤能减少NAFLD大鼠炎症因子表达，减轻肝脏炎性损伤。

综合本次Meta分析结果，苓桂术甘汤加减治疗NAFLD有较好疗效，在改善患者ALT、AST、TG、TC、HOMO-IR水平方面有显著优势，且安全性良好。但本文尚有局限之处：（1）纳入文献总量偏少，均为国内研究，研究病例总数偏少;（2）文献质量偏低，均无盲法、分配隐藏及选择性报告结局相关说明，研究设计方案有局限性;（3）不良反应报告较少、缺乏长期随访;（4）纳入文献缺乏阴性结果，可能有发表偏倚存在。

综上所述，苓桂术甘汤加减治疗NAFLD的效果及安全性仍需更为严谨的多中心、大样本、双盲、随机对照试验进一步验证。

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（收稿日期：2021-11-23） （本文编辑：程旭然）