鼻咽癌调强适形放疗中海马保护性与非保护性计划的剂量学比较

吕佳铭，叶爽，刘开泰，郭吉，涂孝敏，唐慧敏，郑璐，陆妙珍，贝宴屏

鼻咽癌是中国华南地区的常见肿瘤，年发病率为30～80/100 000[1]。调强适形放疗（IMRT）是鼻咽癌的标准治疗方式，由于鼻咽非常接近颞叶和海马，部分脑组织在放疗过程中受到照射。有研究显示鼻咽癌患者放疗后出现神经认知功能的损害[2]。海马齿状回颗粒下区的神经祖细胞具有神经元增殖及记忆形成功能，其放射损伤被认为是神经认知功能损害的重要原因。Acharya等[3]发现人神经祖细胞对射线极为敏感，2 Gy的照射剂量就会导致细胞数量减少，影响神经元分化过程；同时很多研究也指出降低海马的放疗剂量有助于保护神经认知功能，提高患者的生活质量[4-6]。在鼻咽癌的常规IMRT中，海马还没有被定义为危及器官。本研究的目的是比较海马保护性和非保护性IMRT中海马的剂量学差异，对降低海马照射剂量进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年8月至2018年3月在宁波市医疗中心李惠利医院行IMRT的22例鼻咽癌患者。纳入标准：（1）均经过病理活检证实；（2）年龄＞18岁；（3）卡氏一般状态评分不低于70分。排除拒绝或合并其他严重疾病不能进行放疗者。其中男17例，女5例；年龄35～70岁，中位年龄52岁；T1、T2、T3、T4期各1、7、7、7例，N1、N2、N3期各6、6、10例，Ⅱ、Ⅲ、ⅣA/B期各4、10、8例；TNM分期采用第7版AJCC肿瘤分期手册。

1.2 方法

1.2.1 放疗定位 所有患者选取仰卧位，都采用头颈肩热塑膜将患者固定在碳纤维板（Optek R630-SCF）上，三维激光灯调整摆位。由CT模拟机进行层厚为3mm的连续增强扫描，影像资料传送至Pinnacle治疗计划系统中。采用SIEMENS Verio3.0TMRI在相同固定位置下进行扫描，并将CT和MRI图像融合。

1.2.2 靶区、危及器官和海马勾画 根据RTOG 0615标准勾画肿瘤靶区[7]。PTV-70、PTV-59.4和PTV-54的剂量分别为70 Gy、59.4 Gy和54 Gy。PTV-70包括鼻咽癌原发灶、咽后淋巴结（如果为阳性），并适当外扩，剂量为70 Gy/33次（2.12 Gy/次）。PTV-59.4包括亚临床病灶，剂量为59.4 Gy/33次（1.8 Gy/次）。PTV-54包括低危区，剂量为54 Gy/33次（1.63 Gy/次）。以RTOG 0933为标准，勾画海马轮廓（见封三彩图3A）[6]。所有的海马勾画都由同一位放射治疗医师完成。在本研究中，双侧海马被认为是单个危及器官。除海马以外，其他危及器官根据RTOG 0615进行勾画和外扩。

1.2.3 IMRT计划 由同一物理师为每个患者制定海马保护性和非保护性两种IMRT计划。方案在Pinnacle9.8治疗计划系统中设计，采用6MV的9野IMRT技术。处方剂量至少覆盖95%的PTV，并且任何区域不得超过处方剂量的107%。接受小于93%处方剂量的PTV不超过1%。在海马保护性IMRT计划中，尽最大程度地限制海马的Dmean，同时保证足够的PTV覆盖范围和限制其他危及器官的剂量。

1.3 观察指标 包括海马保护性放疗在内，所有计划都符合RTOG 0615的剂量标准。靶区的主要指标有PTV-70和PTV-59.4的计量学参数、靶区适形指数（CI）、剂量均匀性指数（HI）。PTV-54所包含的低危区位于下颈部，远离海马，所以无需比较。在海马的剂量学分析中，主要比较两组的V5、V10、V15、V20、V30、V40、V50、Dmean、Dmin、Dmax、D40。CI是等剂量线包含的体积（VPi）与靶区体积（VPTV）的比值[8]。HI依据国际辐射单位和测量委员会推荐的定义，即靶区体积内的的剂量均匀性[8]。CI和HI的公式定义如下：CI=VPi/VPTV，HI=（D2－D98）/平均剂量。理想的CI值为1，其值越大，适形性越好。HI的理想值为0，其值越小表示均匀性越好。鼻咽癌患者如果存在海绵窦或蝶窦侵犯，为确保靶区足够的剂量覆盖，很难降低海马的照射剂量。因此，本研究分析了6例海绵窦或蝶窦或两者都侵犯的患者（组1）；将侵犯筛窦、视交叉、颅底、翼腭窝、鼻腔等其他结构但没有海绵窦或蝶窦侵犯的患者分为组2。比较组1和组2的海马剂量学参数。

1.4 统计方法 采用SPSS20.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 靶区CI、HI及剂量学分析 两计划中PTV-70和PTV-59.4靶区的Dmean、Dmedian、Dmin、Dmax、D2、D98、HI及CI差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 海马保护性和非保护性IMRT中靶区剂量学、CI及HI比较

2.2 海马剂量学分析 右侧和左侧海马的中位体积分别为2.77（2.45～3.09）cm3、2.76（2.43～3.10）cm3。和海马非保护性计划相比，保护性计划中海马的Dmax、Dmean、D40分别减少了31.3%（38.46 Gy vs 26.44 Gy, P=0.02）、29.7%（15.41Gy vs10.84 Gy,P=0.04）和46.0%（8.65Gy vs16.01Gy,P=0.004）。在海马非保护性计划中，海马的V5、V10、V15、V20、V30、V40分别为83.15%、56.65%、40.02%、25.45%、10.8%、3.55%，而海马保护性计划中分别为74.2%、29.2%、12.7%、6.95%、1.4%、0.35%。在海马保护性放疗中，V10平均降低了68.27%。除V40（P=0.057）和V5（P=0.22）外，非保护性计划中海马的剂量学参数显著升高（均P＜0.05）。将患者分为T1～T2组和T3～T4组，同所有患者组（T1～T4）一样，两组保护性计划中海马的Dmax、Dmean、D40、V10、V15、V20较非保护性计划均降低（均P＜0.05）。见封三彩图3。

组1海马的剂量在保护性计划中有所下降，但差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。组2海马照射剂量在保护性和非保护性计划中差异有统计学意义（均P＜0.05），保护性计划中D40为6.69 Gy，而非保护性计划中D40高达12.17 Gy。见封三彩图4。

表2 组1和组2的海马剂量学比较

3 讨论

目前IMRT已成为鼻咽癌治疗的首选方式，对靶区进行精准适形放疗的同时，降低了危及器官的照射剂量，延长了患者的生存期，Ⅲ～Ⅳ期患者5年总生存期能达到72%～100%[9]。因此，越来越多的研究者开始关注长期生存者的生活质量[10]。鼻咽癌放疗可以导致多种神经损伤，尤其是神经认知功能的下降，其中海马损伤起着关键作用[11-12]。在良性或低级别成人脑肿瘤放疗中，若40%的海马照射剂量超过7.3 Gy（分次剂量为2Gy），神经认知功能就会造成长期损伤，并且辐射剂量越高，损伤就越严重。因此，D40≤7.3 Gy被认为是颅脑放疗时海马的阈值剂量[13]。在Khodayari等[14]的研究中，10例鼻咽癌患者的海马接受了标准剂量照射，其平均V20、V40和Dmean值分别为72.2%、22%和30.2Gy，但仍有30%的患者Dmax超过了70Gy。Han等[15]评估了8例进行海马保护性放疗的T3～4期鼻咽癌患者的海马照射剂量，认为海马保护性IMRT可以显著降低海马剂量，并对肿瘤靶区和其他危及器官的影响很小，与本研究结果一致。本研究亚组分析认为，即使在T1～2期鼻咽癌中，海马也接受了较高的剂量，在保护性放疗中Dmean、Dmax、D40、V5、V10、V15、V20、V30、V40分别为9.80 Gy、29.04 Gy、9.43 Gy、70.71%、35.86%、21.43%、9.29%、1.43%，较非保护性计划明显降低。因此，笔者认为早期鼻咽癌也有必要采用海马保护性放疗。

与靶区的临近程度和处方剂量是决定某一组织辐射剂量的关键因素。在没有海绵窦和蝶窦侵犯的患者中，海马的剂量在保护性和非保护性放疗中具有明显的差异，前者D40为6.69 Gy，小于7.3 Gy；而后者为12.17 Gy。但是在海绵窦或蝶窦或两者都侵犯中，即使采用海马保护性放疗，其剂量仍然很高，难以达到Dmax＜16Gy，Dmin＜9Gy，D40＜7.3Gy的限量。但保护性放疗减少了海马的剂量，笔者认为在一定程度上有助于减少神经认知功能损害。本研究还发现一例T4期鼻咽癌患者虽有后颅窝及神经侵犯，但离海马较远，其剂量仍然较低。所以，海马的照射剂量更取决于肿瘤具体的侵犯结构。

本研究主要集中在海马的剂量学比较，没有继续评估放疗后导致的神经认知功能损害，需要进一步的研究来验证两者的相关性。在RTOG 0933试验中，全脑放疗的剂量为30 Gy/10F，海马剂量限制在Dmax＜16Gy，D100=Dmin＜9Gy[6]。但鼻咽癌的分割剂量通常为70 Gy/33F，与全脑放疗的分次剂量不同。因此鼻咽癌放疗时海马的限制剂量仍需进一步探讨。综上所述，在鼻咽癌治疗中海马保护性IMRT在保证靶区剂量分布的同时，可以有效降低海马的照射剂量，降低神经认知功能损害；对于没有海绵窦或蝶窦侵犯的患者，这种优势将更加明显。